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1、直肠癌的新辅助治疗与微创手术辽宁省肿瘤医院大肠外科宋纯大肠癌在我国的发病率近几年来呈明显上升趋势。随着人们生活环境和饮食习惯的改变，大肠癌的发病率以每年4 2 的速度呈逐渐上升的趋势。目前手术治疗仍为大肠癌的首选治疗方法，但术后复发和远隔脏器转移的风险高达5 0 。就是说单纯手术、放射治疗等局部治疗有一半以上患者在肿瘤床局部或通过血行转移，在治疗后体内残留有肿瘤细胞，成为复发和转移的基础。近十几年来直肠癌治疗有了巨大变化。在传统肿瘤治疗的手术、化学药物治疗和放射治疗三大领域都有了很大进步。外科治疗领域有微创手术、T M E 、T E M等明显的提高了直肠癌的治疗效果和改善了病人的生存质量。内科
2、新的化疗药物出现以及应用方式、方法的不断改进也大幅度的提高了病人的无病生存期和五年治愈率。放射治疗也随着大型计算机技术的发展和与放射治疗技术的有机结合，使接受放射治疗的肿瘤部位更加精确，极大地减少了放疗副作用的发生和提高了治疗效果。计算机技术的发展也使影像诊断技术得到了长足进步，使得5 m m 以下病灶可以清晰显示。应用C T 、M R I 在直肠癌诊断，和治疗效果判断上有了可靠手段。直肠癌微创手术，特别是腹腔镜下直肠癌手术由熟练掌握腹腔镜技术医生操作，至少治疗效果不应该亚于开腹手术。在对病人的手术创伤，手术的失血量，手术组织分离时的精确程度上大大优于开腹手术，但是由于气腹、肿物取出、和腹腔内
3、较小病灶发现等方面常被指责没有开放手术好。有时导致直肠癌病人手术后的复发和转移。目前在开放手术治疗中为了降低术后复发风险和提高生存率，手术后的全身化疗( 辅助化疗) 和放射治疗就显得至关重要。由于临床用药的不断探索和术前新辅助化疗( n e o a d j u v a n tc h e m o t h e r a p y ) 的开展，近年来使大肠癌的根治切除率和五年生存率均有了不同程度的提高。在腹腔镜手术前后联合应用化疗、放疗有希望通过抑制肿瘤细胞增殖，杀伤肿瘤细胞，诱导细胞凋亡等途径使肿瘤细胞缩小，降期，提高肿瘤的治愈率。术前化疗的意义在于，降低手术后局部复发、减少远处转移、提高手术的切除率
4、和根治率、延长生存期、改善术后生活质量和给与术后辅助化疗方案提供依据。尤其对于进展期、复发和远处转移的大肠癌患者起到了越来越重要的作用。一大肠癌化疗药物、给药方式和化疗方案的发展1 化疗药物发展通过3 0 多年临床应用和实验室大量化疗药物筛选的结果显示氟尿嘧啶( 5 - F U ) 在众多化疗药物中疗效最佳。故目前的化疗方案均以5 一F U为主，辅以其他化疗药物或一些生物增效剂。在生物增效剂中最有效的，应用最成熟的要数亚叶酸( I e u c o v o r i n ，L C v ) 。5 一F U 加用L C V 后，可增加细胞内叶酸盐浓度，使5 一F U 与胸腺嘧啶核苷合成酶的结合强度增强
5、，由此可抑制D N A 合成，并加强药物对肿瘤细胞的毒性作用。尤其对于进展期大肠癌患者单用5 - F U 并不能明显提高生存率，而予5 一F U 加用L C V 与单用5 一F U 相比，其生存率可增加4 1 7 。虽然5 一F U 与L C V 的具体剂量在不同的文献报道中变化较大，但以2 ：1 的比例应用效果较佳。在化疗过程中，2 0 “ 4 0 的患者有不同程度的不良反应( 口腔炎、腹泻、恶心、呕吐等) 停药后即可消失。奥沙利铂也称草酸铂，是继顺铂和卡铂之后第3 代铂类抗癌药。优点在于无肾毒性，骨髓抑制也很轻微，与D N A 结合的速度快。在欧洲和日本的I 、I I 期临床研究表明，单药
6、治疗大肠癌有效率为2 0 ，与5 一F U + L C V 联合，有效率为3 2 - - 5 8 。与5 一F U 等联合化疗对肝转移和进展期大肠癌也有非常明显的疗效。M r a m o n t 研究5 - F U + L C V + L - O H P联合应用有效率为5 0 7 ，中位生存期1 6 2 个月。B i s m u t h 等通过对3 3 0 例结直肠癌肝脏转移，不能手木的晚期患者实施新辅助化疗，结果5 3 例化疗后达到手术指征，无一例手术死亡，3 年、5 年生存率分别为5 4 和4 0 。有报告在进行新辅助化疗后，6 9 一7 8 的患者肿瘤体积缩小，其中1 2 一3 0 达到
7、完全缓解。大肠癌患者约5 0 一6 0 最终发生肝转移，其中约2 5 - - 3 0 转移仅限于肝。欧洲采取5 - F U + L C V + C P T - 1 1或5 一F U + L C V + L 一0 肝方案对肝转移患者有效率可达到5 0 左右。C P T 一1 1 是一种S 期依赖的喜树碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异构酶l ，阻止拓扑异构酶l 对断裂D N A 链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡。经临床研究证实，C P l 一1 1 对大肠癌、胃癌、官颈癌、卵巢癌和肺癌等均有活性，从1 9 9 4 年起，C P T _ 1 1 先后被日本、欧洲、美国和中国批1 3 3准为结直肠癌的一
8、、Z - 线化疗药物。C P T 一1 11 8 0 m g m 2 力H5 - F U L C V 联合化疗方案较国外推荐C P T - 1 1 单药3 5 0 m g 砰每3 周1 次毒副作用明显减少，疗效具多数报告与5 一F u + L C V + L - O H P 联合应用大致相同，是目前常用的转移性大肠癌一线化疗方案。迟发型腹泻，和中性粒细胞减少等其主要的毒副作用。2 化疗给药方式改进5 一F U 是治疗晚期大肠癌的主要药物之一，单药有效率1 0 左右，但对生存期的延长没有明显效果。5 - F U 与化学增敏剂L C V 联用可以提高有效率一倍，并可以延长晚期大肠癌的生存期。由法国
9、d eG r a m o n t 教授牵头的G E R C O D 协作组通过1 6 项I 、I I 、I I I期的临床研究建立了L C V + 5 F U 持续4 8 小时滴注双周方案( d eG r a m o n t方案) ，疗效明显优于静脉推注5 一F U 。成为现在与C P T 1 1 或L O H P 联合使用的大肠癌一线化疗方案的基础。卡培他滨是近年来研制的在肿瘤细胞内激活5 - F U 的新型口服制剂。其疗效等同于d eG r a m o n t 方案，毒副作用有一定的改善。近年来有取代d eG r a m o n t 方案和L - O H P 或C P T - I l 联用
10、的趋势。3 F O L F I R 与I F O L F O X 序贯给药使患者从化疗中最大获益在转移性大肠癌的治疗中已经证明d eG r a m o n t 方案加L o H P( F O L F O X ) 或C P T 一1 1 ( F O L F I R I ) 效果优于单独应用d eG r a m o n t 方案。F O L F O X 治疗失败后序贯F O L F I R I 或F O L F I R I 失败后序贯F O L F O X 化疗两组的总生存期都超过2 0 个月，而包含C P T - 1l 的F O L F I R I 一线序贯F O L F O X二线方案所达到的
11、总生存期2 1 5 个月，是除了联合靶向药物外的最好效果。二直肠癌新辅助化疗1 直肠癌新辅助目的和意义N C C N 直肠癌治疗指南指出：对于疑诊或确诊浆膜侵犯( p T 3 ) 或局部淋巴结受累患者，术前或术后放化疗均是标准治疗。其目的有：a ) 肿瘤缩小，减少肿瘤浸润深度和淋巴结转移率，减少环周切缘阳性率，通过手术前放化疗降低大肠癌分期，减少复发，提高根治效果。b ) 肿瘤缩小，减小肠管浸润长度，延长肿瘤与肛门距离，提高保肛机会，提高生存质量。C ) 全身化疗对临床隐匿的血行转移病灶提早治疗，减少血行转移发生率。d ) 术前化疗可以根据肿瘤和病理学上对治疗的反应合理的选择术后辅助治疗的化疗
12、方案，避免术后辅助治疗的盲目性。与手术后辅助化疗相比提出术前辅助化疗亦有两点依据：术前肿瘤部位血供丰富，使化疗药物到达患处的浓度较高，有利地防止肿瘤细胞扩散，并杀伤部分肿瘤细胞。在术前患者用化疗药物的耐受性比术后高，产生不良反应亦小，因此药物剂量可偏大。术前化疗的不利因素是虽然可防止肿瘤细胞扩散，却又相对拖延患者进行手术的时间，故对术前化疗的具体剂量及时问需要控制。2 直肠癌新辅助的药物和方案目前标准的新辅助化疗方案为d eg r a m o n t 方案。F O L F O X 和F O L F I R I在晚期大肠癌治疗上收到了更加良好的效果，目前F O L F O X 和F O L F
13、I R I 方案用于新辅助治疗的临床研究正在进行中。化疗方案：d eG r a m o n t ；L e u c o v o r i n * 4 0 0m g m 2I Vo v e r2h o u r s ，d a y s1a n d25 一F U4 0 0m g mI Vb o l u s ，t h e n6 0 0m g mI Vo v e r2 2h o u r sc o n t i n u o u si n f u s i o n ，d a y s1a n d2R e p e a te v e r y2w e e k sO x a li p l a t i n8 5m g m zI
14、Vo v e r2h o u r s ，d a y11 3 5L e u c o v o r i n2 0 0m g m 2I Vo v e r2h o u r s ，d a y s1a n d25 - F U4 0 0m g m 2I Vb o l u s ，t h e n6 0 0m g m 2I Vo v e r2 2h o u r sc o n t i n u o u si n f u s i o n ，d a y s1a n d2R e p e a te v e r y2w e e k sF ( ) L F I R II r i n o t e c a n1 8 0m g m 2I
15、Vo v e r2h o u r s ，d a y1L e u c o v o r i n * 4 0 0m g m 2I Vo v e r2h o u r sp r i o rt o5 一F U ，d a y s1a n d25 - F U4 0 0m g m 2I Vb o l u s ，t h e n6 0 0m g m aI Vo v e r2 2h o u r sc o n ti n u o u si n f u s i o n ，d a y s1a n d2R e p e a te v e r y2w e e k s3 放化疗结合的效果术前放化疗结合有可能提高肿瘤的局部缓解率。放化
16、疗结和提高肿瘤对放射治疗的敏感性，提高治疗效果。可能减少化疗药物剂量，减少患者的经济负担。4 化疗放疗的周期和剂量术前新辅助化疗一般进行2 4 个周期( 双周方案，4 周一8 周) 。新辅助放疗一般给与3 0 G y 1 5 天或4 5 G y 2 2 天。放化疗结束后2 3 周可以开始手术治疗。一般情况下不增加手术风险。5 疗效观察判定实体瘤的完全和部分缓解率和病理学上的完全和部分缓解率是评价新辅助治疗效果的近期良好指标。判断方法可以综合应用C T ，M R I ，超声和临床外科检查以及手术后的病理结果。最终的指标仍然是患者的长期无病生存率，肿瘤的复发率和远隔脏器转移率。三临床病例介绍( 略)
