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1、神经母细胞瘤诊断及治疗唐锁勤解放军总医院儿科神经母细胞瘤是儿童最常见的外周神经系统恶性肿瘤，起源于交感神经节和肾上腺髓质细胞，发病占所有儿童肿瘤的8 - 1 0 ，但死亡占儿童肿瘤死亡人数的1 5 左右，恶性程度高。好发于5 岁以内，临床表现差异很大，从自行消退到病情迅速进展均可见到，提示其疾病的异质性。近十余年 来，随着研究的不断深入，疗效已有所提高。一、神经母细胞癌的生物学1 神经母细胞瘤起源于原始神经脊，后者产生交感神经细胞，包括交感神经节和肾上腺髓质细胞。因此神经母细胞瘤可发生于肾上腺及有交感神经的部位包括颅内、眼眶、胸腔、腹腔、盆腔等。2 M Y C N ：M Y C N 为M Y
2、C 癌基因家族成员之一，1 9 8 3 年首先在神经母细胞瘤细胞系中克隆成功，它位于染色体2 p 2 4 ，主要功能是促进细胞增殖，抑制分化和凋亡。每个正常人体细胞含1 个拷贝，并只在胚胎发育期表达。目前发现多种肿瘤存在M Y C 家族基因的活化，导致其野生型蛋白质的表达，其中M Y C N 发挥重要作用，B r o d e u 首先发现未治疗过的进展期神经母细胞瘤M Y C N 被放大；S e e g e r 证实M Y C N 放大与疾病进展和预后不良密切相关。后续研究证实M Y C N 基因放大 1 0 个拷贝二倍体染色体时为强有力的预后不良因素，不管年龄、分期、及其它生物学指标。M Y
3、 C N 在神经母细胞瘤具有很强的预后作用，成为分类时重要的指标。目前可以通过P C R 或F I S H 方法捡测。3 染色体改变：染色体缺失为最常见的改变，在原发肿瘤中，1 3 患者存在l p 3 6 缺失，染色体 发生1 p 或1 7 q 时预后不良。部分病例出现高二倍体。D N A 指数 1 0 时预后好，= 1 0 时预后差。4 生化指标：血清铁蛋白) 1 5 0 m g L ，血清乳酸脱氢酶( L D H ) 1 5 0 0 1 U L ，N S E ) 1 0 0 U G L 时预后不良。5 神经生长因子受体：为酪氨酸激酶受体( T R K ) ，T r k A 为神经生长因子受
4、体，其配体为神经生长因子，对神经细胞的增殖分化具有重要作用。神经母细胞瘤T r k A 高表达者预后较好。6 V M A ：H V A 比值小( 如小于1 ) ，预后差。C D 4 4 高表达则预后好，C E M 4 是一种表面跨膜糖 蛋白，作为细胞间的黏附分子参与细胞基质及细胞细胞问的黏附。二、临床表现：本病多发于婴幼儿，6 0 病例为2 岁以下患者，9 6 的病例发生在1 0 岁以前。临床表现有其多样性。典型表现为腹膜后肿块，来源于肾上腺。常以腹部包块起病。不少患者还可首发突眼，或胸腔、盆腔肿物。神经母细胞瘤极易发生转移，常通过淋巴及血流转移，常见转移部位是骨髓、骨、淋巴结。当肿瘤转移至骨
5、关节时可出现头颅包块、腰腿痛、关节酸痛，下肢瘫痪等。转移至肝脏形成肝肿大，转移至淋巴结形成淋巴结肿大。侵犯颈丛时出现H o m e r 氏综合症。全身症状表现为发热、疲乏、贫血、消瘦等。一岁以下患儿肿瘤有自行消退趋势。有骨髓侵犯时患者可表现外周血三系减少。三、情理改变主要表现为出现分化不成熟的恶性细胞及神经丝。其对应的良性肿瘤为节细胞瘴，某些病例以大量神经母细胞为主，有些病例同时出现恶性及良性细胞称为节细胞性神经母细胞瘤。目前具有临床指导价值的病理分类方法为国际神经母细胞病理分型，它是美国病理学家S h i m a d a 根据基质雪旺氏细胞多少、神经母细胞瘤细胞分化程度、有丝分裂核破裂指数(
6、 M K I ) 和年龄将神经母细胞瘤分为预后良好型和预后不良型，也称为S h i m a d a 分类。预后良好型( F a v o r a b l e ) ：间质细胞丰富，所有1 4 年龄，无结节类型；间质细胞少，年龄1 5 5 岁，M K I ( 1 0 0 ：间质细胞少，年龄 5 岁；间质细胞少，年龄1 5 - 5 岁t 未分化；间质细胞少，年龄1 5 - 5 岁，分化，M K I 1 0 0 ；间质细胞少，年龄 2 0 0 ，该分类法较好反映了病人的预后，已经被很多国家接受并使用。 四、诊断有典型症状者不难诊断，对于腹部、胸部、盆腔肿块，骨肿块、突眼等要想到本病的可能，通过活检或手术
7、切除即可确诊，骨髓穿刺或活检亦可确诊，尿V M A H V A 为非常有帮助的检查手段。根据生物学及病理学变化临床上将神经母细胞瘤分为低危险组、中危组和高危组。低危组：临床分期为I 、2 期，M Y C N 基因为单拷贝者。中危组：临床4 S ，M Y C N 基因为单拷贝；临床3 期S h i m a d a良好型，M Y C N 单拷贝；临床4 期，年龄1 岁以下，M Y C N 单拷贝。高危组：临床4 期，年龄 l 岁：l 豳床3 期 1 岁，S h i m a d a 预后不良型，M Y C N 基因放大或者血清铁蛋白升高；临床3 ，4 ，4 s 期， 任何年龄+ M Y C N 放大
8、；临床1 2 期，年龄 l 岁+ M Y C N 放大。根据上述分类，神经母细胞瘤5 5 患者为低危或中危，4 5 患者具有高危特征。五、鉴别诊断：E w i o g 氏肉瘤及原发性神经外胚层肿瘤：前者多发于骨，盾者多发生于脑，容易造成混淆。由于上述肿瘤的起源与神经母细胞瘤起源相似，病理上形态相似，统称为小圆细胞肿瘤。鉴别有时较 为困难。可通过染色体移位后形成的融合基因不同进行鉴别。同时应与胸、腹、头颅等部位的其它肿瘤鉴别，如淋巴瘤等。六、治疗( 一) 常规治疗I 期：( 1 ) 多数主张将肿瘤完全切除后，无需进一步治疗。( 2 ) 鉴于潜在的宿主抗肿瘤免疫活性机制与自然消退关系，亦有主张密随
9、访，而不急于治疗。1 1 期：( 1 ) 预后好的组织类型、无淋巴结转移，N m y e 基因拷贝数 1 0 ，外科手术，局部区域小剂量( 1 0 G Y ) 放疗，加强多药化疗，1 2 个月。I l l 期：1 判断肿瘤可切除( 1 ) 肿瘤完全切除，预后好的组织类型，淋巴结阴性，肿瘤标记物数值正常，术后放疗限于瘤床部位( 1 5 3 0 ( 3 Y ) 。化疗1 2 个月。( 2 ) 肿瘤部分切除，术后残留部位放疗1 5 - - 3 0 G Y ) ，化疗有效者( C T 证实肿瘤完全消失) ， V M A 、H V A 均正常，在肿瘤完全消失后化疗1 8 个月。( 3 ) 肿瘤部分切除t
10、 术后放疗和化疗3 6 个月后仍有肿瘤残留，应作二次手术，完全切除肿瘤，作区域淋巴结清扫，术后化疗1 8 个月。( 4 ) 肿瘤部分切除，术后放疗和化疗后肿瘤消失，有如下情况之一者，q ) C T 及B 超提示有区域淋巴结肿大，V M A 、H V A 高于正常者。均有指征进行二次探查术，切除可能残留的肿瘤组织，并作区域淋巴结清扫，术后化疗1 8 个月。2 、判断肿瘤不能切除( 1 ) 肿瘤性质不能明确者，应先作肿瘤活检或部分切除，术后治疗同l I 期术后残留者，原则上均应行二次手术，化疗。( 2 ) 可确诊者，术前化疗，持续时间取决于肿瘤对化疗的反应，一般2 6 个月，然后进行延期手术，术后
11、瘤床放疗1 5 - - 3 0 G Y ) 化疗1 8 个月。I v 期：确诊后即应予化疗，化疗3 - 6 个月后。如肿瘤明显缩小，转移灶消失者可予肿瘤切除手术，术后化疗。I V S 期，对其化疗没有争论，许多小儿癌症中心主张避免应用化疗或放疗亦有主张在给予支持治疗随诊。然而，假如骨髓穿刺发现肿癌细胞，血清和组织的肿瘤标记物升高，N - m y c 1 0 拷贝数，1 5 D N A = 倍体时，有人认为在初期就应给予积极的化疗治疗方案。假如由于肝脏肿大而引起呼吸功能不全时，可给予小剂量肝区放疗( 6 - 1 0 G Y )在治疗2 年内应定期随访，测定各种肿瘤标记物，以确定疗效。2 年完全缓
12、解后再发生率在4 以下，发生年龄平均1 2 岁及青春期居多，可能与内分泌和免疫机制的变化有关。神经母细胞瘤常用的化疗药物为长春新碱、环磷酰胺、V P l 6 、阿霉素、顺铂等药物。常用方案：1 环磷酰胺+ 阿霉素：环磷酰胺每E l1 5 0 m g 平米，口服或静滴，第1 - 7 日：阿霉素每日3 5 m g 平米，静脉注射，第8 日。每3 _ 4 周重复一次，共5 疗程。2 V P l 6 + 顺铂：V P l 6 每次1 5 0 m g 平米，1 v ，第三日，顺铂每次9 0 r a g 平米，I V ，第一日3 长春新碱o 0 5 m g K G ，I V ，第1 、2 日，环磷酰胺2
13、0 - $ 0 m g K G ，I V 第1 、2 日各一次；阿霉素每次1 5 m g 平米，V D ，第1 、2 日各用一次；氟屎嘧碇i o m g k g ，V D 。第3 、8 、9 日，阿糖胞营3 m g k g ，V D ，第3 、8 、9 日，每3 1 4 周为一疗程。 l 、2 适用于2 A 、2 B 期间，3 适用于3 、4 期。( 二) 高危神经母细胞瘤的治疗低危或中危病例长期无病生存率 9 0 ，高危病例长期无病生存率1 0 以下。高危组病例的疗效经历了不断提高的过程。上世纪八、九十年代开始使用化疗+ 维甲酸，其疗效从1 0 提高到2 0 以上，以后采用化疗加自体造血干细
14、胞移植，其疗效继续提高。目前采用大剂量化疗、手术切除、局部放疗、自体外周血造血干细胞移植、1 3 顺式维甲酸等综合治疗方法，其五年生存率已经提高到4 0 5 0 。异基因造血干细胞移植由于毒性大没有取得比自体移植更好的远期疗效，因此目前对神经母细胞瘤主张行自体造血干细胞移植。1 大剂量化疗：C D V 四个疗程，C i E 两个疗程。第2 3 疗程后采集自体外周血干细胞保存。3 - 4疗程后手术局部切除包块。2 造血干细胞移植采取以马法兰为主的以单纯化疗为主的预处方案，不采用放疗。3 生物治疗造血干细胞移植结束后采用生物制剂诱导可能存在的微小残留病变向成熟分化。常用1 3 - 顺式维甲酸3 -
15、 6 个月，剂量1 6 0 m g 平方米体表面积厌，在移植后2 个月开始使用。研究发现与反式比较，1 3 顺式维甲酸在瘤细胞内浓度高，持续时间长，显著诱导瘤细胞凋亡。4 免疫治疗神经节糖苷( G D 2 ) 单抗治疗微小残留病变已经在美国应用。应用G D 2 单抗与G M - C S F 连接后形成的融合蛋白与肿癯细胞结台，G M C S F 与中性粒细胞膜上的受体结合，中性粒细胞可杀伤肿瘤细胞。5 1 3 1 1 M I B G 治疗对于强烈治疗后复发或对化疗不敏感的难治性神经母细胞瘤采用1 3 1 I - M I B G 靶向放射治疗可能取得疗效。剂量9 5m C i 公斤，次1 3 1 I - M I B G ，某些病例疗效很明显。组2 0 例难治性神经母细胞瘤患者接受3 2 疗程治疗，3 例在第一次缓解期用，1 7 例为残留病变或进展期。对第一次治疗的反应率是3 1 ，其余病人病情平稳，除此，1 1 例在入选时有疼痛的患者9 例出现明显改善。疾病治疗反应与与同位素剂量关系不明显。对于进展较快的肿瘤，主张综合治疗，包括强烈化疗，手术、局部放疗、造血干细胞移植，生物治疗等。- 1 6
