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1、的研究。3 2 9 开展新的技术如离子渗透、电致孔、激光等方法或技术平台在中药经皮给药制剂的应用。3 2 1 0 对黑膏药的理论及开发进行深入研究，开发新的中药经皮给药制剂外用平台。参考文献 1 刘强，周莉玲，李锐中药透皮吸收制剂的研究思路 J 中药新药与临床药理，1 9 9 7 ，8 ( 2 ) ：6 2 龙向志川芎贴膏的工艺及质量标准 J 中成药，1 9 9 4 ，1 6 ( 1 2 ) ：3 3 吴铁，张志平薄荷脑促进扑热息痛透皮吸收作用研究 J 中国医院药学杂志，1 9 9 2 ，1 2 ( 3 ) ：1 0 4 4 张志平，蔡康荣，吴铁。等薄荷脑促进扑热息痛透过胎儿皮肤实验的电镜观察
2、及渗透机制探讨 J 解剖学杂志，1 9 9 4 ，1 7 ( 1 ) ：1 1 5 吴宋夏，王宗锐，谌小红，等薄荷醇促皮渗透作用研究 J 中国医院药学杂志，1 9 9 4 ，1 4 ( 8 ) ：3 6 6 6 李忠，苏淑菌，金容完，等中药透皮吸收研究现状及展望北京中医药大学学报，l O O O ，2 3 ( 6 ) ：7 0 7 吴云鸣，杨莉娅，戴修道，等含马钱子巴布剂的豚鼠离体皮肤透皮试验中成药，1 9 9 7 ，9 ( 7 ) ：6 8 汪致敬，潘晓鹃，吕建伟传统胶膏药基质及新工艺优选试验研究中成药，1 9 9 7 ，1 9 ( 6 ) ：3 9 许东升李根林，张大伟巴布剂骨痹贴止痛效果
3、的实验研究河南中医，1 9 9 6 ，1 6 ( 5 ) ：2 8 9 1 0 沈子龙，李爽，谢启昆雷公藤巴布剂透皮吸收研究中国药科大学学报，1 9 9 4 ，2 5 ( 3 ) ：1 4 1 1 1 韩炅中药凝胶剂的研究概况中草药，2 0 0 2 ，3 3 ( 5 ) ：4 7 3 1 2 董洪涛，李静经络穴位经皮给药系统的机理探讨中医杂志，1 9 9 8 ，1 1 ( 4 ) ：5 2 1 3 毛风斐，等人体各部分药物的吸收药学通报，1 9 8 1 ，( 4 ) ：4 5 1 4 ew c h i e n N a v e lA b s o r p t i o n ：n a n s d e
4、r m a lb i o a v a i l a b i l i t yo ft e s t o s t e r o n eJP h a r mS v L1 9 8 4 ，7 3 ，2 8 3 1 5 刘强，周莉玲黑膏药的现代研究进展及发展趋势中成药1 9 9 7 ，1 9 ( 9 ) ：3 8 4 0促进药物透皮吸收的方法概述 李卫敏丰晚平 ( 北京中医医院，北京1 0 0 0 1 0 )透皮给药系统( t r a n s d e r m a ld e l i v e r ys y s t e m s ，T D S ) 是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度( 或接近恒定速度) 通过皮肤各层，
5、进入体循环产生全身或局部治疗作用的控释新剂型。T D S 是无创伤性给药的新途径，其优点表现为：药物吸收不受消化道内p H 、食物和药物在肠道移动时间等复杂因素的影响；避免药物在肝脏的首过效应：可持续控制给药速度；用药部位在体表，中断给药方便。但由于皮肤的屏障作用使大多数药物的透皮渗透速度难以6 6满足治疗需要，因此在T D S 研究中，克服皮肤屏障作用，促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量，是许多药物透皮给药系统研究的关键问题之一。根据不同药物，促进其透皮渗透的方法有很多，主要有：药剂学方法、物理方法和其它方法。1 药剂学方法1 1 以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术1 1 1 透皮吸收促
6、进剂( p e n e t r a t i o ne n h a n c e r s ，P E ) 是指能够渗透进入皮肤，并降低药物通过皮肤时所受阻力的材料。特点：改变皮肤角质层细胞排列：影响皮肤角质层水合作用；溶解皮脂腺管内皮脂：扩大汗腺和毛囊开口；抑制局部血液流速，增加局部药物浓度。1 1 1 1 一元促透剂1 1 1 1 1 合成促透荆溶剂类：作用原理：溶胀角质层中的类脂，增加药物的溶解度。常用的有：乙醇、丁醇、丙二醇( P G ) 、聚乙二醇( P E G 4 0 0 ) 、异丙醇( I P A ) 、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺( D M F ) 和二甲基酰胺( D M A ) 等。缺点
7、：用量大，有挥发性和刺激性。如二甲基亚砜有臭味，皮肤刺激性大，大面积使用可产生全身副作用，如溶血、视神经毒性等。月桂氮卓酮类：作用原理：改变脂质双分子的致密性，增加脂质的流动性，对细胞内的蛋白质无作用。促进渗透作用强，有效浓度低，毒性小，刺激性也较小，对亲水性药物的促透作用大于亲脂性药物，发挥作用慢、迟滞时间长。月桂氮卓酮( 氮酮，A z o n e ) 是目前最常用的一类促透剂。有机酸及其酯：壬酸甲酯，癸酸甲酯，辛酸单甘油酯，N ，N - 二甲氨基乙酸十二烷酯( 加A A ) ，N ，N _ 二甲氨基异丙酸十= 烷酯( D D A I P ) ”3 。吡咯酮类衍生物”1 ：作用原理：同溶剂类
8、。特点：促透作用广泛，但有一定刺激性。如：a 一毗咯酮( N P ) 、N - 甲基吡咯酮( I - N M P ) 、5 - 甲基毗咯酮( 5 - 瑚P ) 、1 、5 - 二甲基吡咯酮( 1 、5 一N M P ) 、N - 乙基吡咯酮( 卜N E P ) 、和5 一羧基吡咯酮( 5 一N c P ) 。表面活性剂和脂肪酸类化合物”：吐温一8 0 、油酸、亚油酸、月桂醇硫酸盐、十二烷基甲基亚砜等，阴离子表面活性剂的促透作用强于阳离子和非离子表面活性剂。1 1 1 1 2 天然促透 f l I作用原理：挥发油及植物油等多属萜( 烯) 类化合物，作用于皮肤后可不同程度地改变皮肤的理化性质及皮肤
9、的正常生理结构，增加其通透性，其毒性弱于人工合成品。中药成分透皮吸收促进剂具有起效快，效果好，副作用小等优点。主要有薄荷醇“1 、龙脑、樟脑、丁香、桉油、松节油、土荆芥油、川芎提取物1 、小豆蔻提取物1 、当归1 、松节油、冬青油、藏茴香酮、c r 中药促透剂“等。1 i 1 2 = 元及多元促透剂研究者发现，按一定比例把部分促透剂组合成二元或多元促透剂，可取得较好的协同作用。如：桉油+ 丙= 酵( P G ) ：2 桉油与丙二醇( 1 ：1 ) 混合物为最佳P E “；薄荷醇+ 氮酮“1 ；薄荷醇+ 氮酮+ 丙二醇；氮酮+ 丙二醇“；P E GB B + 棕榈酸异丙醇：油酸+ o 一毗咯酮(
10、 N P ) ；丙二醇+ 油酸+ 氮酮1 。1 - 1 2 以改变药物物理特性为主的促透技术I I 2 I 脂质体6 7由于一些透皮吸促进剂，如月桂氮卓酮( A z o n e ) 及其衍生物虽然在促进药物通过角质层屏障中起到了一定的作用，但这些促透剂同时又促进了药物的全身吸收，有可能增加了药物的毒副作用。而脂质体是一层或多层脂质双分子膜包封而成的中空球状体，直径为l O O n m v1 0 0 0 n m ，这种特性非常易穿透皮肤角质层。将直径为l O O n m 3 0 0 n m 的水溶或脂溶性药物包封其中，可促进表皮及真皮组织的吸收，增加药物对角质层的穿透性，可增加药物的局部有效性，
11、并可减轻药物的全身作用。脂质体用作皮肤局部绘药的载体，有以下突出的特点：皮肤组织靶向性；增溶性；常效缓释性；可降低药物的毒性：提高药物的稳定性。已受到了药剂学界的广泛关注”。目前主要应用于激素类( 如二氢睾丸酮、黄体酮、丙酮缩去炎松、培他米松等) 、非甾体抗炎药、单克隆抗体以及化妆品领域等。1 1 2 2 传递体粒径比脂质体小，约9 0 5 0 0 n m ，具有高度形变能力，并能以皮肤水化压力为动力，高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体。又称为柔性纳米脂质体。传递体的皮肤透过率高达8 0 以上，含有药物的传递体不仅能穿透皮肤，而且进入血液后，能直接达靶器官和组织。其具有高度变形性；高效的渗透
12、性；高度的亲水性“”。组成及制备：传递体的类脂部分般是由2 0 5 0 m 0 1 ( 1 0 2 4 w ) 的磷酯酰胆碱( p h o s p h a t i d y l c h o l i n e ，S P C ) ，适量的胆酸钠( s o d i u mc h o l a t e ，B S ) 和3 7 的乙醇或丙二醇组成1 典型传递体的制备方法。“：将大豆磷脂酰胆碱( S P C ) 乙醇溶液与适量的胆酸钠( B S ) 混合，亲脂性药物可加入其中，得到的溶液通常含有8 7 K S P C 、1 3 胆酸盐及8 5 的乙醇，然后与三乙醇胺H C l 缓冲液( p H 6 2 ，水溶性
13、的标记物可加入其中) 混合，类脂的总浓度为l O 们u ，将该混悬液进行超声波处理可得到理想的粒径，用微孔滤膜( 0 2 m ) 除菌。目前主要应用实例：胰岛素传递体”“、环孢素传递体o “、膜缝隙结合蛋白( G J P ，分子量1 7 万道尔顿) 传递体。”、牛血清白蛋白( B s A 分子量6 4 万道尔顿) 传递体”“、白介素( I L 一2 )和干扰素一a ( I N F U ) 传递体”1 、皮质激素( 氢化可的松、地塞米松、氟强的松龙) 传递体 2 7 1 、利多卡因传递体1 、他莫昔芬传递体。”等。1 1 2 3 脂质纳米粒是一类以脂肪油为基质，外包磷脂，粒径 2 0 0 h m
14、 的微球或微粒。其可包容脂溶性药物。制各方法：一般多采用高压匀均机：将药物磷脂、油酸加至大豆油中，油相加热后加至含水和甘油的水相中，高速搅拌，用氢氧化钠调p H ，再经高压乳匀机处理，使粒径符合要求，密封后热压灭菌即得。另有薄膜超声分散法、乳化分散法、溶剂乳化法等多种方法”“。1 1 2 4 环糊精各种不同的活性分子被环糊精包合后，可增加其溶解性能，使药物在皮肤角质层内的分配系数增大，改变皮肤角质层结构，从而改善药物的透皮吸收性能“2 。目前用于包封药物的环糊精主要有B 一环糊精( 1 3 一C Y D ) 及其衍生物：2 一羟丙基一B 一环糊精，2 ，6 一二甲基一B 一环糊精，二甲氧基一B
15、 一环糊精等。2 物理方法2 1 离子导入法利用电流将离子型药物及多肽类大分子经由电极定位导入皮肤或粘膜，从而迅速进入局部组织或血液循环。与使用皮肤渗透促进剂相比，其不引起皮肤的生理生化改变。2 2 超声波导入法利用超声波可促进药物的透皮吸收过程，超声波对药物分子产生机械搅拌作用，机城能连续地转变为热能，这种热的变化促进了药物透过皮肤。可用于抗生素、蛋白质类药物、鞘体类药物、烟酸酯类药物及布洛芬、吲哚美辛等药物的透皮吸收。与离子导入法相比，其 具有可透过皮肤深。通电时间短等特性。2 3 激光法使激光在病人皮肤处除去角质但不显著损伤表皮层，再在该处给以药物治疗“。2 4 电致孔法”3也称电穿孔技
16、术，是在高电压脉冲电流作用下，使皮肤角质层形成短暂、可逆的水性孔道而增加药物渗透的方法。电穿孔法可以将大分子化合物如质体、D N A 等导入细胞，实现细胞融合和基因传染等。适用于采用透皮促进剂和离子导入法无法透过的药物。2 5 驻极体利用聚四氟乙烯等外源性驻极体，对皮肤提供长期静电场和微电流，从而改变角质层层状类脂的排列结构，形成高渗透性的微小孔道，促进药物透皮。3 其他方法3 1 促渗剂与离子导入法联用A z o n e 与离子导入”“、丙二醇与离子导入1 、1 0 油酸乙醇溶液与离子导入1 、氮酮和丙二醇与离子导入合用可产生协同促进作用。3 2 透皮吸收促进剂与超声波导入法联用亚油酸饱和的5 0
