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1、b e g i n n i n gt ob ee l u c i d a t e db yu s i n gs e v e r a lm o d e ls y s t e m s ，s u c ha st h es o i l a m o e b aD i c t y o s t e l i u md i s c o i d e u m ，n e u t r o p h i l sa n dt r a n s g e n i cm o u s e 16 基因治疗药物研究兰州军区兰州总医院 哈小琴吕同德赵治华刘毅基因治疗主要分为两类：一类是基因置换( G e n eR e p l a c e m
2、 e n t ) ，重点是对先天性遗传疾病中缺陷基因换入正常基因后达到治疗的目的。例如，早期采用逆转录病毒为载体携带 腺苷脱氢酶( A d e n o s i n ed e a m i n a s e ，A D A ) 基因治疗联合免疫缺陷病等。由于目前的基因置换是正常基因在染色体上随机整合的过程，因此在治疗安全性上有一定的风险；另一类是 基因过渡( O e n eT r a n s i t ) ，即选择一些载体( 例如，腺病毒、质粒等) 携带治疗基因后转导正常或变异细胞利用细胞的转录和翻译系统，将生成的目的产物释放到细胞外，或者改变细胞的某些性能等，起到对局部或整体的治疗效果。基因过渡的有效
3、治疗时间比较短，但安全性较高，对治疗某些获得性疾病有一定的用途。自1 9 9 0 年人类史上首例基因治疗临床试验方案在美国被批准实施以来，基因治疗从实验室走向临床试验已有十几年了，统计显示；截止2 0 0 4 年1 月3 1 日，世界范围内( 2 4 个国家)已有9 1 8 个临床方案被实施，其中美国占6 7 ( n - 6 1 3 ) ，占所有临床试验的2 3 ，英国I I ( n = 9 6 ) ，德国6 ( n = 5 5 ) ，治疗病人数达6 0 0 0 多人。治疗方案中癌症属首位，占6 6 ( n = 6 0 8 ) 其次是单基因遗传病( 9 8 ，n = 9 0 ) 和心血管疾病(
4、 8 3 ，n = 7 6 ) 。癌症治疗方案覆盖了大多数的恶性 肿瘤，包括神经、妇科、消化道、肺、皮肤、头颈部癌及造血系统恶性疾病。目前大多数临床试验都处在I ( 6 4 ，n = 5 8 9 ) 或I I I 期( 2 0 9 6 ，n = 1 8 5 ) ，占所有临床试验的8 4 ，I I 期占1 3 ( n = 1 2 0 ) ，l l I I I 期占1 ，I I I 期占1 6 。约有1 0 0 多个基因作为治疗基因，其中大约6 0 为细胞因子基因( 2 6 ) 、抗原基因( 1 4 ) 、肿瘤抑制基因( 1 2 ) 或自杀基因( 8 1 ) 。载体应用中，病毒载体占比例较大，其中
5、逆转录病毒载体占2 8 9 6 ( n = 2 5 4 ) ，腺病毒2 6 ( n = 2 4 0 ) ，裸质粒占1 4 ( n = 1 3 2 ) ，脂质体介导占9 3 ( n = 8 5 ) 。除了国家投资外，也有不少企业参与。目前，美国每年的总投资在1 0 亿美元左右，充分显示其巨大的开发潜力和应用前景，基因治疗将成为2 1 世纪重要的医药产业。人类基因组的D N A 序列工作框架图的完成，标志着功能基因组时代的到来，人类对自身基因的功能特别是与疾病相关的基因的了解将大大加快。这对基因治疗的研究无疑会产生巨大的推动作用。我国是最早进行基因治疗临床试验的亚洲国家，也是仅次于美国较早开展基因
6、治疗基础研究的少数国家之一，1 9 9 1 年，复旦大学的薛京伦教授研究小组进行了我国第一例基因治疗临床试验( 转导I X 因子基因的体细胞治疗血友病B ) 。近年来，国家已在“8 6 3 ”及攻关课题和国家自然科学基金方面给予了较大的支持，全国范围内已经建立起了一支专门从事 基因治疗研究的科研队伍，在遗传病、肿瘤、心血管疾病等的基因治疗方面作了大量的工作，并在过去的研究中做出了较好的成绩，在非病毒载体的基因导入系统i 人工小染色体 基因导入系统、嵌合寡核苷酸介导的定点纠正等方面已取得了明显的进步，并形成了我国7 6 自己的知识产权。2 0 0 3 年1 0 月1 6 日，中国第一个将基因治疗
7、产品上市( A d - P 5 3 抗肿瘤注射液) 。目前国内已批准的特殊临床试验或新药研发还有腺病毒介导的I L - 2 基因、H S V - T K 用于肿瘤的基因治疗、弓G F 基因用于肢体动脉闭塞症及H G F 基因治疗心肌缺血等。多数试验研究表明，基因治疗是安全、有效和易于操作的，基因治疗正逐步走向临床。与基因工程药物相比，基因治疗研究的历史尚短，但是从临床治疗的需要出发，加上技术的不断成熟，基因治疗从治疗方案逐步发展成为治疗药物的前景是乐观的。基因治疗的成功取决于采用的治疗基因、携带基因的载体以及选择适当的适应症。根据近年来基因治疗研究中暴露出 来的问题，在发挥基因治疗优势的同时，
8、应充分重视和避免可能影响人体安全的风险，扬长避短，稳步推进基因治疗药物的研究。虽然基因治疗作为一种新型疗法尚面临许多困难。但研究表明总的趋势是令人鼓舞的，充分显示了其巨大的开发潜力及应用前景。正如基因治疗的奠基者们当初所预言的那样，基因治疗这一新技术的出现将推动下一世纪医学的革命性变革。1 0 年的研究表明，采用基因治疗所治疗之疾病不再仅限于单基因遗传病，也涉及到其它多种获得性疾病，如肿瘤包括脑肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、病毒感染、血液疾病、肝脏疾病、内分泌代谢疾病、肺部疾病、骨及关节疾病、皮肤和软组织疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、肌营养不良、特殊感觉器官障碍等的基因治疗，治疗范围越来越广，
9、几乎涉及到人体的各个部位，可见基因治疗将在人类生活和健康中发挥愈来愈大的作用；基因治疗所应用的治疗基因越来越多，已有近百种的基因用于临床方案中。而且接受治疗的病人越来越多。另外，虽然大多数基因治疗研究是在美国进行，7 0 的基因治疗方案出自美国，接受基因治疗的8 0 病人在美国，但目前来看，基因治疗研究已不再是发达国家或地区的研究“专利”了，基因治疗临床方案已从欧美等发达地区辐射到亚洲、大洋洲甚至到较落后的非洲国家的2 0 多个国家和地区，这也从一个侧 面显示了基因治疗研究的魅力。对基因治疗研究经费的投资也越来越大，如N I H 已提供3 5 0美元支持在各研究机构建立国家基因载体的实验室网络
10、( N a t i o n a lG e n eV e c t o rL a b o r a t o r y ，N G V L ) ，以生产和分发临床级载体用于开拓性人类基因治疗实验，而且N I H 正在为各个大学的基因治疗研究提供资助，总量达2 亿2 千万美元，在过去的几年中，制药业生物技术业在基因治疗研究开发专利权上的投资已超过2 0 亿美元。目前已有i 0 0 多家大型公司参与基因治疗的基础和临床试验研究，这些大公司和大财团的投入不仅加快了基因治疗研究以及基因治疗产品进入临床的步伐，同时更增添了人们对基因治疗研究的信心。总之。十多年的基因治疗临床试验已表明，基因治疗不仅作为一个新的生物医学概念为人们所接受，而且作为一种新的治疗手段和方法被广大研究人员和临床工作者所实践。而且到目前为止所进行的多数研究表明，基因治疗临床试验总体上是安全、有效和易于操作的。下面介绍一下基因药物研发的过程及几个获得性疾病采用基因过渡策略的治疗实例。一、基因治疗药物研发的过程二、基因治疗肢体动脉闭塞病 三、基因治疗心肌缺血四、基因治疗病理性瘀痕7 7
