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1、沈阳药科大学博士学位论文红霉素衍生物的设计、合成与抗炎活性研究姓名：张为革申请学位级别：博士专业：药物化学指导教师：计志忠;陈玉彬2001.6.1竖主堡奎! 苎! ! 曼摘要f 红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物，它的使用已有四十余年的历史。八十年代后期问世的第二代大环内酯类抗生素，具有药代动力学性质好、毒副作用小的特点，现已广泛应用于临床。目前，红霉素化学修饰研究的主要目标是研制对大环内酯耐药菌有效的第三代大环内酯类药物酮基大环内酯和以红霉素为先导化合物开发消化道动力药物动能大环内酯。在长期的临床实践中人们发现，红霉素及其结构类似物除具有抗菌作用和消化道运动促进作用外，还表现出其它一
2、些生物活性，其中，抗炎活性最为引人注目。目前的研究工作初步证实，红霉素及第二代大环内酯类抗生素的抗炎活性与自细、 胞氧化物爆发、细胞因子的产生、白细胞的趋化作用等因素有关。广- 一，尽管红霉素衍生物的抗炎活性已被大量的实验所证实，但迄今为止，以提高红霉素的抗炎活性、探索大环内酯类化合物抗炎活性构效关系为目标的红霉_ _ _ 。一_ 。- _ 。_ _ 。“。 素衍生物的合成研究尚未见文献报道。本论文的研究工作就是在这一前人极少涉足的未知领域进行了初步的探索。以红霉素为起始化合物，设计、合成了一系列红霉素衍生物( I - X V ) ，利用诱导单核细胞向巨噬细胞分化模型测定化合物的体外抗炎活性，
3、从中选择抗炎活性较高、抗菌活性和消化道运动促进作用较低且结构比较新颖的十二元环红霉素衍生物L Y 2 6 7 1 0 8 作为研究大环内酯类化合物抗炎活性的先导化合物。通过对先导化合物的3 位胺基、4 ”位羟基及侧链部分的化学修饰和大环内酯二聚物的制备，对先导化合物进行了结构优化，共设计、合成了目标化合物8 5 个，其中6 6 个为未见文献报道的新化合物。， f 参考文献方法完成了化合物I x V 的合成。利用超声波催化技术改进了地红 霉素中间体e r y t h r o m y c l a m i n e 的制备方法，缩短了反应时间，简化了操作过程。以对甲苯磺酸一水合物为催化剂，以D M F
4、 为溶剂，制备了红霉素衍生物去c l a d i n o s e 产物，该方法简便易行，且副反应较少。将微波催化技术应用于红霉素烯醇醚的分子内重排反应，在5 分钟内完成了常规加热条件下需要3 小时才能完成的反应，为制备十二元环红霉素衍生物提供了一个简单、快捷的实验方法。利用烷基化或酰基化反应制备了E M D 1 0 2 一E M D 1 2 9 ，考察了烷基化或酰基化试剂的反应活性和溶剂的极性对反应的影响。以E M D 1 1 4 为原料，以二卤苎圭堡苎! 生：! ! 曼代物为烷基化试剂制备了3 位五、六、七元杂环取代衍生物E M D 1 3 0 , E M D -1 3 3 。通过酰基化反应
5、制各了E M D 2 0 1 E M D - 2 1 2 等羟基酰化产物在以四乙酸铅为氧化剂氧化断裂L Y 2 6 7 1 0 8 的侧链制备E M D - 3 0 1 的反应中，分离得到了3 ，位二甲胺基单去甲基化产物E I v I D 3 0 2 。在E I V l D 一3 0 1 的成肟反应中，得到比例约为2 ：I 的顺反异构体混合物。在利用还原反应制各E M D - 3 0 6 、E M D - 3 0 7 和E M D - 3 0 8 的反应中，得到比例约为2 ：1 差向异构体混合物。以苄基磺酰氯等为磺酰化试剂，以D M A P 为催化剂，在吡啶为溶剂的条件下，将十二元环红霉素衍生
6、物的侧链连二醇结构转化为环氧环结构，制备了E M D - 3 0 9 、E M D - 3 1 0 和E M D 3 1 1 。首次合成了结构新颖的大环内酯二聚物。在利用烷基化反应制备E M D 5 0 1 、E M D 5 0 2 和E M D 5 0 3 的过程中，烷基化试剂1 - 溴- 2 氯乙烷大过量( 2 0 ：1 ) 的条件下，产物混合物中仍以二聚物为主，收率分别为5 3 、6 0 和7 8 。应用烷基化反应可顺利制备其它大环内酯二聚物。利用I R 、1 H - N M R 、”C 椭和M S 等仪器分析方法确定了8 5 个目标化合物的化学结构，并对化合物的”C -N M R 数据
7、进行了简单的归纳和分析。根据大环内酯类化合物抗炎作用的特点，选定诱导单核细胞向巨噬细胞分化模型作为确定目标化合物抗炎活性的体外筛选模型，测定了目标化合物的诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性，并以此活性作为评价化合物抗炎活性的指标，同时还测定了目标化合物的抗菌活性、消化道运动促进活性、抑制绿脓杆菌纤毛生长活性和与眯康唑( n g c o n a z o l e ) 协同作用抗耐药真菌活性。首次证明了红霉素衍生物的抗炎活性与抗菌活性是彼此独立的两种活性，并发现红霉素衍生物的抗炎活性与消化道运动促进活性之间不存在严格的依赖关系。药理实验结果显示，E M D - 1 0 1 、E M D - 1 0 2
8、、E M D - 1 0 8 、E M D - 1 1 6 、E M 阱1 2 0 、E M D 3 0 7 和E M D - 5 0 l等化合物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性为红霉素的1 0 0 倍以上，其中E M D - 1 0 1 的活性达红霉素的3 0 0 倍。同时发现，当3 位胺基上只连有一个甲基、乙基或苄基，或着是连有一个甲基和一个乙基或氟代乙基肘，化合物的活性较高；在十二元环红霉素衍生物的2 位、4 ”位和1 2 位羟基上引入酰基会导致化合物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性下降；将先导化合物侧链的连二醇结构转化为羰基、胺基、肟基团或环氧环时，化合物的活性下降，而当侧链中含有一个羟基
9、时，化合物的活性仍然较好：c l a d i n o s e 的脱除可引起化合物诱博士论文中文摘要导单核细胞向巨噬细胞分化活性的降低。结构新颖的大环内酯二聚物的抗炎活性较高，其它活性很低，并有一定的细胞毒性。十二元环红霉素衍生物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性的三维构效关系研究结果显示，3 位主要受空间因素影响，在胺基上引入体积较小的取代基对提高活性有利；2 位受空间因素和电性因素的双重作用，在羟基上引入体积较小的正电性基团对提高活性有利；4 ”位受空间因素和电性因素的影响，在羟基上连接正电性的大基团有利于活性的提高；侧链部分受空间因素和电性因素的影响，在1 2 位羟基上引入正电性的小基团、在1
10、 3 位羟基上引入负电性的大基团对提高化合物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性有利。药理实验证实，所有受试化合物抑制绿脓杆菌纤毛生长活性均低于红霉素，十二元环红霉素衍生物无此活性；部分十二元环红霉素衍生物具有与咪康唑协同作用抗耐药真菌活性。夕 一一“切犯彼叫，砺勘舌舞堕圭笙塞茎塞苎至A B S T R A C TE r y t h r o m y c i nh a db e e ne x t e n s i v e l yu s e di nt h et r e a t m e n to fb a c t e r i a li n f e c t i o u sf o ro v e r4 0y e
11、 a r s S e v e r a ls e m i - s y n t h e t i cd e r i v a t i v e so fe r y t h r o m y c i nk n o w n 船t h e2 n dg e n e r a t i o nm a c r o l i d ea n t i b i o t i c s ，w h i c hw e r ed e v e l o p e dd u r i n gt h e1 9 8 0 s ，h a de n j o y e dg r e a tc l i n i c a lS u c c e s sd u et ot h
12、 e i ri m p r o v e dp h a r m a c o k i n e t i ep r o p e r t i e sa n da t t e n u a t e dg a s t r o i n t e s t i n a ls i d ee f f e c t sa sc o m p a r e dt oe r y t h r o m y c i n U n f o r t u n a t e l y ,l i k ee r y t l l r o m y c m ，t h e2 n dg e n e r a t i o nm a e r o l i d ea n t
13、i b i o t i c Sh a dp o o re f f i c a c ya g a i n s tm a c r o l i d e - r e s i s t a n tb a c t e r i aT h ei n t e n s i v es e a r c hf o rt h e3 r dg e n e r a t i o nm a c r o l i d ea n t i b i o t i c st h a to v e r c a m et h ep r o b l e mo fr e s i s t a n c eh a du n v e i l e dan e w
14、c l a s so fm a c r o l i d e ，t e r m e dk e t o l i d e s W h i l em u c hw o r kh a db e e nc o n c e n t r a t e do nt h ee l u c i d a t i o no fi n c r e a s i n gp o t e n ta n t i b i o t i c s ，as u b s t a n t i a la m o u n to fr e s e a r c hh a da l s ob e e np e r f o r m e dt of i n d
15、t h ea g e n t sw i t he n h a n c e dp r o k i n e t i ce f f e c t T h e s ei n v e s t i g a t i o n sh a dl e a dt ot h ed i s c o v e r yo fm o t i l i d e s ，w h i c hh a v ep o t e n t i a lf o rt h et r e a t m e n to fg a s t r o i n t e s t i n a lm o t i l i v yd i s o r d e r s ，I na d d
16、 i t i o nt ot h ea n t i - m i c r o b i a la n dp r o k i n e t i ce f f e c t s ，s o m en o v e la c t i v i t i e so f t h ee r y t h r o m y c i nd e r i v a t i v e sh a da t t r a c t e dm u c ha t t e n t i o na sn e wt h e r a p e u t i cp o t e n t i a l s M a n yc l i n i c a ls t u d i e ss u g g e s t e dt h a te r y t h r o m y c i na n di t sd e r i v a t i v e sh a df a v o r a b l ee f f e c t s ，w h i c hw e r ec h
