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1、第十一次长江流域暨华东六省市麻醉学术会议论文汇编1 1 9痛( P A ) + P C E A 能有效缓解术后疼痛，并能明显抑制促炎因子I L 一6 和I L 一11 3 水平。但是有效的镇痛并不一定能有效的降低术后的应激反应。A d a m s 等认为术后疼痛是产生应激反应“第二位”的因素。阻此应激反应的发生不仅要将手术部位的交感和躯体感受传入通道完全阻滞，还需将一些有害的炎症反应阻断，因此单一药物或方法不可能达到最少副作用和最佳镇痛，而多模式镇痛( 联合应用不同类型镇痛药并通过不同部位给药以达到改善镇痛和减少不良反应的目的) 可使副作用减至最低而镇痛效果良好。因此多模式镇痛已经是病人多模式
2、康复计划的重要组成部分，但是选择何种镇痛方法及何种药物配伍能把术后应激反应控制最适程度还有待进一步研究。总之，围术期应激反应因人而异，机制复杂，防治措施也种类繁多，只有具体问题具体对待，采用有效的调控措施才能把应激反应控制于最适程度。3 4 术后镇痛与免疫崔苏扬南京中医药大学附属医院麻醉科( 2 1 0 0 2 9 )术前焦虑、手术导致的组织创伤、术中大量失血、异体血输入、低温、疼痛以及药物等均可导致患者免疫功能的抑制，增加了术后感染发生的几率，对于肿瘤病人，免疫功能的抑制意味着术后微肿瘤病灶转移的高风险，因此尽可能的采取各种方法减轻手术后免疫功能抑制是围手术期一个重要的研究课题。对于术后疼痛
3、治疗的实施者麻醉医生，了解术后免疫抑制的可能机制以及不同的镇痛药物和镇痛方法对免疫功能的干扰，是十分必要的。一、围术期免疫功能抑制的可能机制目前临床已广泛接受大手术能抑制机体数日的免疫功能，而且手术创伤越大术后免疫抑制的程度越深，维持时间越长的观点。导致术后免疫功能抑制的原因主要有五方面因素综合作用。首先，下丘脑垂体肾上腺轴过度活化。手术创伤应激导致该神经内分泌轴剧烈兴奋，大量的糖皮质激素释放入血，研究发现大手术后数天糖皮质激素仍是增高的，且糖皮质激素的水平与组织损伤的程度以及术后免疫功能抑制的程度密切相关。J a m s o n 等报道抑制术后糖皮质激素合成可缓解术后淋巴细胞减少、增加促炎细
4、胞因子白介素6 ( I n t e r l e u k i n6 ，I L 6 ) 的分泌从而提高术后免疫功能。如果术前给予皮质激素，抗炎细胞因子I L 1 0 分泌增加，而I L 6 水平下降；其次，交感神经兴奋。所有的淋巴组织均受交感神经支配，大部分白细胞都表达B 受体，围手术期大量的儿茶酚胺释放入血。体外实验提示儿茶酚胺通过B 肾上腺素受体介导的c A M P 通路直接抑制自然杀伤细胞( N a t u r a lK i l l e rC e l l ，N K ) 和细胞毒淋巴细胞( C y t o t o x i cTL y m p h o c y t e ，C T L ) 活性，此外
5、儿茶酚胺还可影响巨噬细胞和T H 细胞因子的分泌，减少I L 2 、I L 1 2 、丫干扰素( I n t e r f e r o n 丫，I 卧叶) 释放，刺激具有免疫抑制作用细胞因子I L 1 0 的释放。多项研究证明围术期应用1 3 受体阻断剂可减轻术后免疫功能抑制；再次，内源性阿片肽。术后疼痛和应激导致垂体和肾上腺髓质分泌大量阿片肽，如脑啡肽、B 内啡肽和强啡肽等，尤其是B 内啡肽入血。体内及体外试验均证明B 内啡肽能抑制细胞免疫功能，N e l s o n 等报道腹腔镜术后大鼠应用纳曲酮能显著缓解术后免疫抑制，提高N K 细胞的细胞毒作用，促进淋巴细胞增殖以及I F N 7 分泌；
6、第四，局部前列腺素的作用。前列腺素( P r o s t a g l a n d i n ，P G ) 特别是P G E 2 ，可导致局部细胞免疫功能障碍。术后应用环氧化酶抑制剂( C y l c o o x y g e n a s e ，C O X ) 能减轻术后细胞因子反应，减轻细胞免疫的抑制：最后，细胞因子和其内源性拮抗剂。手术1 2 0第十一次长江流域暨华东六省市麻醉学术会议论文汇编创伤和应急激素刺激单核细胞和其他细胞释放大量细胞因子，在伤口局部主要是促炎因子，而在外周循环中主要是抗炎和抑制细胞免疫的因子，特别在大手术后血浆致炎细胞因子I L 一1 、肿瘤坏死因子Q ( T u m o
7、 rN e c r o s i sF a c t o ra ，T N Fa ) 水平相对较低，而血浆I L 一1 0 、I L I r A 迅速增高，s l L 一2 r 、ST N F - Qr 随后持续升高，这些因子都是抑制细胞免疫的。总之，术后免疫功能是明确受到抑制的，它是由局部因子、细胞因子、神经递质、激素以及药物多重复杂因素相互作用介导的。二、术后镇痛对免疫功能影响1 阿片类镇痛药阿片类药物无疑是术后急性疼痛治疗最常用的药物，与非甾体抗炎药相比，它镇痛作用无“封顶效应”( c e i l i n ge f f e c t ) ，也没有导致胃肠道出血的风险。但众多的研究均表明阿片类药物
8、对免疫功能影响的所有效应都是抑制性的。在实验研究中可以观察到阿片药增加了机体感染的易感性，促进了肿瘤扩散。而应用u 受体拮抗剂纳洛酮可以提高实验性菌血症的存活率。对于术后病人，疼痛控制不佳可导致患者免疫功能的抑制，因此在应用阿片药术后镇痛时要考虑疼痛控制与阿片药用量之间的平衡。有诸多研究探讨了阿片药不同途径用于术后镇痛对免疫功能的影响。S a c e r d o t e 等比较了曲马多和吗啡镇痛对3 0 例经腹子宫肿瘤手术病人术后免疫功能的影响，他们观察了术前、术后以及肌注吗啡或曲马多2 h 后，植物血凝素( P h y t o h e m o a g g l u t i n i n ，P H
9、 A ) 刺激的淋巴细胞增殖反应以及N K 细胞活性，发现手术明显抑制了所有病人P H A 刺激的淋巴细胞增殖反应，接受吗啡治疗病人2 h 后增殖反应仍低于术前基础值，但吐马多治疗2 h 后增殖反应恢复到术前基础值，手术和吗啡均不干扰N K 细胞活性，而曲马多却能促进N K 细胞活性。B e i l i n 等观察了3 种镇痛方法，吗啡间歇按需给药镇痛( i n t e r m i t t e n to p i a t er e g i m e n ，I O R ) 、吗啡静脉病人自控镇痛( P a t i e n tC o n t r o lI n t r a v e n o u sA n
10、a l g e s i a ，P C I A ) 、局麻药邯可片药病人自控硬膜外镇痛( P a t i e n tC o n t r o lE p i d u r a lA n a l g e s i a ，P C E A ) 对腹部手术病人术后免疫功能的影响，三组病人术后2 4 h 淋巴细胞丝裂原反应都受到抑制，P C E A 组在术后7 2 h 恢复到术前水平，但P C I A 组仍处于抑制状态，I L 1B 和I L - 6 在I O R 和P C I A 组明显增高，但P C E A 组几乎没有改变。总之P C E A 组对术后淋巴细胞增殖反应抑制，同时可减轻术后炎症反应。V o l
11、k 等比较了吗啡P C I A 和舒芬太尼+ 罗哌卡因P C E A 对脊柱大手术病人术后免疫功能的影响，与P C I A 相比，P C E A 对血中I L 6 、I L 8 、I L 1 0 ，n 师咯、单核细胞趋化蛋白1 、巨嗜细胞抑制因子以及应激反应标志物皮质醇和C 反应蛋白几乎没有影响，此外P C E A 组对单核细胞数量以及单核细胞表面白细胞分化抗原D R 、C D 8 、以及C D 7 l 表达没有影响。P C E A组B 淋巴细胞和T H 细胞数量明显减少，与P C I A 组相比P C E A 组N K 细胞明显减少，因此P C E A与P C I A 相比保持了淋巴细胞功能
12、，保护了特异性免疫功能。Y o k o t a 等对比了4 0 例病人0 5 m g 、0 1 m g吗啡蛛网膜下腔给药，1 0 m g 吗啡静注以及吸入麻醉药对N K 细胞功能的影响，发现0 5 m g 吗啡蛛网膜下腔给药病人术后2 4 h N K 细胞功能较术前明显抑制，而其它三组均无明显改变，但0 5 m g 吗啡组术后2 h 以及术后2 4 h 患者的镇痛评分( V A S ) 最低。2 非甾体抗炎药非甾体抗炎药是目前临床疼痛治疗广泛应用的一类药物，它能有效控制轻中度的术后疼痛，但对于大的外科手术，单独非甾体抗炎药不能控制术后剧烈疼痛。随着p G E 2 的免疫抑制作用的证明，越来越多
13、的研究将能减少P G E 2 生成、减轻术后细胞因子反应及细胞免疫抑制作用的非甾体类抗炎药联合抑制免疫功能的阿片类药用于大手术术后镇痛。此外非甾体类抗炎药通过抑制C O X ，减少中枢及外周前列腺素及其代谢产物的生成，有效的阻断了它们所引起的外周敏感化及中枢敏感化的发生，因此非甾体类抗炎药常做为先发镇痛( P r e e m p t i v e A n a l g e s i a ) 药物用于术后镇痛，从而第十一次长江流域暨华东六省市麻醉学术会议论文汇编1 2 1l获得满意的镇痛效果，同时又能减少术后阿片类药3 0 左右的用量。采用脂质体包裹技术制备的氟比洛芬脂，还具有向手术切口及肿瘤部位靶向
14、聚集、缓慢释放以及易跨越细胞膜起效快的优点。K i m 等研究了酮咯酸辅助吗啡静脉P C A 用于经腹子宫切除术术后镇痛对细胞因子反应的影响，发现酮咯酸组与单纯吗啡组镇痛效果没有明显差异，但吗啡用量明显减少，此外术后2 4 h ，单纯吗啡组I L 6 水平明显高于酮咯酸组，术后4 h ，单纯吗啡组I L 1 0 水平明显低于酮咯酸组。M a h d y 等报道了二氯酚酸对泌尿道大手术术后细胞因子反应与应激反应的影响，所有患者采用全麻，术后采用硬膜外布比卡因加芬太尼镇痛，二氯酚酸处理组术前l d ，每8 h 口服5 0 m g 二氯酚酸，术后当天接受7 5 m g 二氯酚酸肌注每1 2 h 一次
15、；对照组应用安慰剂。发现术后1 2 h ，二氯酚酸组I L 6 浓度明显低于对照组，术后6 h ，二氯酚酸组I L 1 0 浓度明显高于对照组，同时二氯酚酸组发热、C 反应蛋白( C R P ) 以及白细胞计数均较低。3 其它药物W u 等观察了硬膜外可乐定对结直肠手术病人术后细胞因子反应的影响，可乐定组患者术前3 0 m i n 硬膜外腔输注可乐定1 5 0ug ，术后采用0 2 罗哌卡因+ O 1 m g m l 吗n t + 1 5ug m l 可乐定硬膜外镇痛。对照组采用生理盐水。结果可乐定组病人在术后7 2 h 观察期，静息及咳嗽时镇痛评分较低，吗啡用量少，肠蠕动功能恢复。手术结束时
16、、术后1 2 、2 4 h 与对照组相比可乐定组I L I R A 。、I L - 6 、I L - 8 增高不明显。L u 等研究了已酮可可碱对结直肠癌手术患者术后细胞因子反应、术后吗啡用量及术后肠蠕动功能恢复的影响。已酮可可碱组麻醉诱导前静脉给予5 m g k g 已酮可可碱，对照组给予生理盐水，术后两组均给予吗啡静脉P C A 镇痛，结果与对照组相比，已酮可可碱组病人术后吗啡用量明显减少，肠蠕动功能恢复快，I L I R A 、I L - 6 、I L - $ 水平明显低。综上所述，多种因素导致术后免疫功能的抑制，不同的镇痛药物和镇痛方法对术后免疫功能也有不同影响。阿片类镇痛药可有效缓解术后疼痛，但动物实验及临床试验均证明阿片类药抑制免疫功能。与传统的静脉镇痛方法相比，椎管内芬太尼及其衍生物联合局麻药镇痛对机体特异性免疫影响小：单纯吗啡蛛网膜下腔镇痛，0 5 m g 吗啡就明显影响术后2 4 h N K 细胞功能，因此应用阿片药物术后镇痛时，要注意阿片药用量与镇痛效果的平衡；尽可能以最小的剂量，达
