中药注射剂的不良反应7

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1、毕业论文中 药 注 射 剂 的 不 良 反 应 年 级：2012 级 专业名称：药 学学 号：12467006姓 名：孙 小 艳时 间：2014年10月中药注射剂的不良反应 2012年本科药学 孙小艳 摘要：近些年来中药注射剂的不良反应呈上升趋势，为了减少重中药注射剂的发生，本文从能引起它的原因入手，并列出其对应的措施，从而使中药注射剂的不良反应得到更好的控制。 关键词：中药注射剂，不良反应，控制中药注射剂是指以中医药理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的可供注入体内包括肌内注射、穴位注射 、静脉注射和静脉滴注 使用的灭菌溶液以及供临用前配制溶液

2、的灭菌粉末或浓缩液,俗称针剂。1 中药传统剂型没有注射剂,中药注射剂的研制与发展是传统中药给药的突破,是注射剂独特的剂型特点和中药危急重症治疗用药的需要决定的,更是依靠技术进步在发展多学科综合性研究的基础上不断改进与提高的。它是我国独特的新剂型,具有生物利用度高, 作用迅速等特点,能较好地发挥中药治疗急病重症的作用。现在我国已加入WTO,世界各国都已开放。先进技术和前沿产品都被相互鉴借和利用,当然中药注射剂也不例外。有人预测,中药注射剂将是我国制药产业未来开拓国际市场独具优势的项目。但是,强劲的研发热潮却掩盖不住中药注射剂本身存在的一系列问题,那就是化学成分复杂、制备工艺落后、质量标准欠缺等,

3、这些都可能成为中药注射剂发生不良反应的隐患。所以说,中药注射剂现在面临着巨大的考验与挑战,要减少不良反应的发生,就要找准它“致病”的根源, 然后从根本上解决问题。1.1近年来关于中药注射剂不良反应的报道日渐增多，其原因包括：不良反应监测加强，注射剂使用日趋增多，但是也反映了中药注射剂的不良反应的广泛性。中药注射剂不良反应的特点从文献分析主要有：1.1.1 不良反应的多发性和普遍性。中国药典2000年版、卫生部部颁标准(中药成方制剂120册、新药转正标准l、2册)共收载了72个中药注射剂，而且新的中药注射剂陆续批准上市。几乎所有的中药注射剂，如肌内注射的板蓝根、穿心莲、柴胡、双黄连、清开灵、茵栀

4、黄、葛根素以及静脉滴注的复方丹参均出现过不良反应。其中，清热解毒和活血化瘀类的不良反应多于扶正补益类，这也可能与该类注射剂在临床中使用频率高所致。与口服制剂比，中药注射剂不良反应发生的例次较口服制剂多且重。1.1.2 不良反应临床表现的多样性。中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报道较多的是心血管系统、血液系统、呼吸系统、消化系统、皮肤粘膜和神经系统损害。1.1.3 不良反应的不可预知性。由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。1.1.4中药注射剂批与批之间不良反应的差异性。由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水

5、平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射液发生不良反应的类型可能不同，无法做出确切的结论。有些报道的中药注射剂的不良反应就与生产的批次有关。1.2 根据报道的中药注射剂不良反应报告，其不良反应的原因主要有以下几方面：1.2.1中药注射剂质量方面因素。中药种类繁多，成分复杂，而且中药注射剂的制备工艺复杂，影响因素多，因而引起不良反应的情况特别复杂。如中药材中本身具有的毒性成分、大分子物质，中药注射剂中提纯过程中的杂质等均可能引起中药注射剂不良反应。以过敏反应为例，中药注射剂本身存在的可使机体过敏的物质很多，如动植物蛋白，多肽等大分子物质属于完全抗原，能直接使人致敏；。另外，注射剂的热源检查也是一项

6、重要的指标，当有热源的注射剂注入人体后，就会出现发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应。而且它具有耐热性、过滤性、水溶性、不挥发性等。不容易除去，给注射剂带了不少麻烦。中药注射剂中的不溶性微粒、制备、提纯过程的杂质的控制未达标准也是中药注射剂不良发生的重要因素。 另外，注射剂内在质量不稳定也是导致疗效不稳定并影响安全性的因素，如贮存时间延长，注射剂发生分解、变质等。药材质量不稳定导致批间差异，工艺条件不一致导致同品种不同厂家不良反应差异，质量标准不完善，标准过低不能保证质量也是导致中药注射剂不良反应的重要因素。1.2.2使用中的问题。中药注射剂应严格按照说明书来使用。有些中药注射剂的不良反应

7、是由于使用时不规范造成的，如配伍不当、输液选择不当、加药方法不当、滴注速度过快、超大剂量使用、不注意辨证使用等。而且有写药配伍后会有沉淀产生，这些沉淀不易引起临床注意，使用后容易造成患者输注部位血管堵塞，局部组织发炎，引起过敏，或对患者的心、肝、肾等器官造成损害，引起不良反应。1.2.3 生产工艺落后。好多企业生产工艺落后，不注意工艺的改进，不能应用先进的生产技术。更有甚者，企业只注重先有产品的仿制和改剂型。所以加快提高工艺技术水平是当务之急。如导致中药注射剂不良反应的原因之一是注射剂中的杂质残留、颗粒过大。而微孔滤膜技术、超滤等现代先进的技术如果能在中药注射剂生产中推广，将能解决注射剂中的杂

8、质残留、颗粒过大的问题，从而大大提高中药注射剂的质量。但按照国家的有关规定，厂家要进行工艺改进，就必须重新申报，中药注射剂的药理、毒理、临床试验等相关研究就要重新进行，而在销售价格上国家并没有鼓励政策。于是生产厂家为了节约成本，就按照几十年前的工艺进行生产。这就使得许多企业的生产工艺陈旧落后。1.2.4 缺乏上市后再评价。专家指出：中药注射剂是我国独创的中药新剂型，其化学成分非常复杂、制备工艺有待完善、质量标准不够合理、临床疗效缺乏严格观察。因此迫切需要从安全性、有效性、处方的合理性和工艺等方面对其进行上市后的再评价。 1.2.4.1专家指出，同其他药品一样，中药注射剂上市前所做的动物实验和临

9、床试验，限于动物种属、受试人群、观察病种、用药情况等因素，很难准确预测日后大量用于临床的安全性，因此需要对其上市后的安全性进行再评价。只有再评价，才可及时找出产生问题的环节并修正问题，这样，引起质量问题和不良反应的不确定因素就可减少。1.2.4.2从有效性看，专家认为中药注射剂在临床使用中还是处于辅助治疗地位。比如，一项调查结果显示，使用双黄连注射剂的4382份病例中，无合并用药的仅占1.03（45份），82.79合用了抗生素。治疗感染性疾病是双黄连注射剂的主要用途，如果单独使用双黄连效果如何还需要数据支持。 1.2.4.3从处方组成上看，目前使用的中药注射剂属于复方制剂的有50种，原料药在3

10、味以上的有34种，超过5味的16种，超过7味的6种，甚至有的多达12味。59种单味注射剂涉及的51种原料药中，不属于我国药典（2000年版）法定品种的多达21个。专家认为，以非药典法定品种为原料，其质量标准、化学成分、毒性大小等可以参考的资料较少，这也是中药注射剂不良反应难以在上市前的临床研究中发现的一个原因。部分中药注射剂需要在药理、毒理以及临床有效性方面进行再评价。1.3尽管中药注射剂不良反应报道有增加的趋势，但是专家认为，中药注射剂是现代中药剂型的发展方向之一，是中医治疗急症必不可少的剂型。所以针对以上中药注射剂不良反应存在的主要原因,然后制定出相应的对策,以减少不良反应的发生。如何有效

11、避免中药注射剂的不良反应，是现在面临的当务之急。因此，从以上的原因进行分析，总结措施如下：1.3.1质量：多指标测定建立生产基地。据了解，目前国家批准的109种中药注射剂中，由于药品标准颁布的时间不同，已有的中药注射剂的质量标准参差不齐。除少量新批准的中药注射剂外，大部分中药注射剂有效成分含量不明确。 1993年，国家制定了中药注射剂研发的技术要求，其中关键的一项规定是：以净药材投料制成的中药注射剂中，可测成分必须达到总固体物的20（静脉注射剂不低于25）；以有效部位投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的70（静脉注射剂不低于80）。这些规定沿用至今。但在1993年前上市的中药注射

12、剂，尤其是复方中药注射剂，成分究竟是什么？尚不得而知。目前，我国对中药注射剂的要求检查的项目已达10多个，并提出了与国际接轨的指纹图谱要求，以提高技术含量，增加安全性。专家认为，从剂型创新到重视疗效，进而重视安全性，再到安全性、有效性、可控性并重，符合中药注射剂的 发展历程。下一步的研究方向应该是建立多指标项含量测定的质量标准。专家指出，以往相关的质量标准只对个别指标成分或有效成分定性定量，不足以保证中药注射剂产品的安全。中药多指标项含量测定将使中药注射剂质量提高到一个新的水平，其有效成分将更加明确，对其不良反应的控制水平也将大大提高。中药多指标项含量测定将使中药注射剂质量提高到一个新的水平，

13、其有效成分将更加明确，对其不良反应的控制水平也将大大提高。近5年来，我国中药指纹图谱研究取得了重大进展，不仅已对红花、黄芪、丹参、三七等30多种常用中药材及黄芪注射液、血塞通注射液等70多种中药注射剂的指纹图谱进行了系统研究、建立了指纹图谱检测标准，而且在指纹图谱的评价方面也已取得了重大进展，开发了多种计算机指纹图谱相似度评价软件，使指纹图谱评价由最初的峰面积比值计算发展成为计算机模拟识别，不仅节约了大量的时间，而且使评价更加客观、科学。专家认为，在有效成分不清楚的现阶段，提高中药注射剂质量的另一条途径是生产厂家建立自己的生产基地，药材的产地固定到县、乡以下行政区域，在种植、采摘等方面按照国家

14、GAP规范进行，以便控制药材质量、提高中药注射剂的质量。1.3.2临床：恰当用药中病即止 中国中医科学院广安门医院急诊科主任杨秀捷长期工作在急诊一线，在中药注射剂的使用方面积累了一些经验，她认为应该从五个方面注意中药注射剂的使用，其不良反应大部分可以避免。 1.3.2.1 遵守用药说明，适当加液隔开。有些中药注射剂不宜与西药同时使用，应当间隔一段时间，否则易产生严重的不良反应。杨秀捷的经验是，在两种药物之间输一些液体，如葡萄糖、氯化钠注射液等，隔开两种药物，防止两种药物在血液中混合发生化学反应，可以避免不良反应发生。1.3.2.2掌握用法用量，避免加大浓度。中药注射剂说明书上大多注明使用该药时

15、需要加一定液体量稀释方可应用，按照说明书执行是比较安全的，而超出用药浓度则易出现不良反应。 1.3.2.3药物合用恰当，重视配伍禁忌。由于中药成分复杂，针剂的研制和应用时间相对较短，至今中药注射剂与其他药物的配伍尚属科研空白，因此应严格遵守药品说明书，尽量单独使用，不宜与其他药物在同一容器中混合使用。为防止不良反应发生，在中药注射剂溶于欲输液体后必须进行不溶性微粒检查，无沉淀析出方可应用。1.3.2.4坚持中病即止，防止长期用药。中药注射剂都有用药疗程，当疗效不佳时应及时换药。长期使用也会有不同程度的不良反应，且用药时间过长时易使药物在体内蓄积而引起中毒或者产生药物依赖性。如牛黄解毒注射液具清

16、热解毒的功效，过量使用仍然会导致中毒。杨秀捷认为，经治疗症状消失，就要及时停药。1.3.2.5 注意体质因素，细查过敏反应。患者因年龄、性别、体质不同存在着个体差异，尽管正确使用了中药注射剂，在某个个体也会产生不良反应。杨秀捷说，在临床中使用中药注射剂时应密切观察，注射完应留院观察一段时间，以确保用药安全。杨秀捷强调，中药注射剂所致不良反应在临床上时有发生，应早期发现、及时停药、及时治疗。1.3.3生产：政策支持工艺改进 制造工艺落后也是导致中药注射剂产生不良反应的因素之一。从中药注射剂制备工艺调查中发现，采用提取有效成分单体占5.50%，提取有效部位占12.84%，水煎醇沉占32.11%，醇

17、提水沉占8.26%，水蒸气蒸馏占10.09%，综合法占17.3%；除去12个保密品种工艺不得而知外，其余97个品种中，很少有新方法、新技术、新工艺的应用。专家认为，国家应该制定相应的措施鼓励生产厂家进行制备工艺研究和技术改进、提高，只有这样，中药注射剂的安全性才能提高。1.3.4再评价：构筑安全屏障确保用药安全药品上市后再评价工作在我国刚刚起步。使用中药注射剂的医院应该严格按照国家有关部门制定的药品不良反应监测的要求，及时、准确地反映中药注射剂在使用过程中出现的不良反应情况，以便给有关部门对药品进行再评价提供参考。所以,中药注射剂上市前做好动物实验和临床试验,以及部分中药注射剂需在药理、毒理、

18、以及临床有效性方面进行再评价,上市再加大不良反应监测力度,以确保用药安全。1.3.5 要减少中药注射剂的不良反应,另一个重要措施就是要从根源抓起,也就是在上市前进行全面、彻底的考虑,注意可能引起不良反应的细节。1.3.5.1应重视立题依据目前，中药注射剂申报品种有明显的上升趋势，其中中药复方注射剂也较以前有明显增多，特别值得注意。与其它剂型相比，中药注射剂存在着一些优点，但同时也存在着较大的风险。在中药注射剂研究的技术要求(1999年国家药品监督管理局颁布)明确指出“中药注射剂的研制应根据临床急、重症等用药需要及疗效明显优于其它给药途径者为原则”。因中药注射剂相对其他剂型而言，不良反应多而且重

19、，若口服制剂或其它剂型即能达到很好的治疗效果时，这时需考虑开发成注射剂的必要性。与其他剂型比应有明显的优点。注射剂的优点是药效迅速作用可靠、适用于不宜口服的药物、适用于不能口服给药的病人(如不能吞咽或昏迷的患者)、可以产生局部定位作用。若拟制成中药注射剂，应是适合或比较容易达到注射剂的要求者，如有效成分和有效部位更适合于制成注射剂，当然这并非指有效部位和有效成分就一定要做成注射剂，而是指其与中药复方比较而言更容易达到注射剂的要求。另外，口服生物利用度不高者，在药学可行的情况下，可考虑制成注射剂。中药复方注射剂，因方中药味多，即使一味药中亦含多种成分，存在着很多不稳定的因素，因此即使要进行开发，

20、也尽可能精简处方，尽可能减少各种影响因素。中药注射剂不应盲目开发，在立题时一定要明确开发的目的，认识到其风险性，对利弊进行充分权衡。新药的开发应达到经济效益与社会效益的统一，不能仅因追求经济效益，而大量进行中药注射剂的开发。1.3.5.2加强质量控制质量可控是中药注射剂安全、有效的前提条件、基本保证。因而，在中药注射剂的开发过程中应注意质量控制，加强从药材、提取、分离、纯化、制剂全程的控制。药材的质量直接关系到注射剂是否合格，药材来源广泛、质量不一、批与批之间的差异性是导致中药注射剂质量不稳定的因素之一。因此应从源头上着手，尽可能使投料的药材质量稳定，缩小批与批之间的差异。实施GAP是提高药材

21、质量的重要举措之一。在提取分离纯化过程中，应尽可能除去可能引起不良反应的杂质(如鞣质)，去除不溶性微粒等。一个全面的质量标准对于保证中药注射剂的质量有着至关重要的作用。 目前，已对上市中药注射剂进行指纹图谱的研究工作，对新的中药注射剂将指纹图谱列为必需项。虽然指纹图谱有其局限性，但对于中药注射剂质量控制有重要的作用。另外，它还可能用于寻找不良反应发生的原因，如有些不良反应仅发生在某些批次之间，说明这些批次有容易发生不良反应的因素存在。这时可考虑采用指纹图谱对发生不良反应与不发生不良反应的不同批次进行药学对比，找出其间的差异，即可能是发生不良反应的部分。若能在工艺过程中除去这些物质，则可能会显著

22、降低不良反应的发生率。1.3.5.3注重非临床安全性评价因中药注射剂不良反应发生的广泛性，中药注射剂的安全性评价日益受到重视。因受传统观念中药低毒的影响，有些人对中药毒性反应不甚重视，使得非临床安全性评价未得到重视，试验时目的不明或试验设计不合理、观察不细，均使得非临床安全性信息不充足，中药注射剂的研发中同样存在这种现象。国家一直很重视中药注射剂的安全性评价。根据药品注册管理办法(试行)，安全性试验应执行GLP，新的GLP已于2003年9月1日实施，在中药安全性评价中应严格执行GLP，以规范、科学的安全性评价为临床研究和临床安全用药提供信息。与口服制剂相比，中药注射剂的要求较高，作为新的中药注

23、射剂，申报时在非临床安全性评价方面要求提供一般药理学、急性毒性、长期毒性、制剂安全性试验资料，而且长期毒性需进行二种动物(包括啮齿类和非啮齿类)的研究。试验应合理设计，试验过程中应全面、细致观察，获取充足的安全性信息，根据药物各自的特点必要时还应深入研究。从审评的品种观察，中药注射剂的毒性比一般的口服制剂明显，而且长期毒性试验亦可表现出一定的毒性。这时，应根据安全性试验结果和有效性试验结果进行综合分析，权衡利弊，得出是否能过渡到临床的结论，并提醒在临床过程中应注意的问题。1.3.5.4注重监测临床用药安全性，注意不良反应的发生在临床研究期间和临床应用期间应密切监控不良反应的发生，一旦发生不良反应，立即停药，采用相应救治措施，以防发生严重后果。 用药时应严格按说明书内容执行，不可随意更改用法，尽量不要与其它制剂同时输注，并加强上市后安全性的评价。 无论中药注射剂不良反应发生在临床前还是临床时，均应对不良反应进行深入的研究。药学、药理毒理、临床三方面是有机结合。这就需要加强安全和有效性的系统、规范的监测。 参考文献1 闫丽霞主编.中药制剂技术.化学工业出版社，20052 周建平主编.药剂学.化学工业出版社，20043 张杰主编.中药制剂技术.化学工业出版社，200610