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1、心心 肺肺 脑脑 复复 苏苏 新新 进进 展展中山大学附属第二医院中山大学附属第二医院中山大学心肺脑复苏研究所中山大学心肺脑复苏研究所黄子通黄子通 一、一、国际心肺复苏指南制定的临床意义自 60 年代建立现代心肺复苏术以来，在世界范围内院外心跳呼吸骤停的复苏成功率仍很低，即使在美国，除了拉斯维加斯及西雅图等少数地区的复苏成功率比较高之外，其余大部分地区的复苏成功率亦不足 2%。国际复苏指南就是在这样的背景下产生和发展的。国际心肺复苏指南制定的最终目的在于尽可能提高临床心肺复苏的成功率和尽可能的减少复苏后并发症及后遗症。其临床意义包括：证实了许多安全、有效的抢救方法；对一些证实为无效的抢救方法予
2、以否定；推荐经过严格循征医学证实的新方法；在目前的条件下指南为最有效和便于教学；提供了最新的知识、研究成果和临床经验。并在世界范围进行快速的、规范化的推广该国际心肺复苏指南，从而让全世界所有的医护人员掌握最新的急救方法和技能，并挽救更多患者的生命。以胸外按压的频率与人工呼吸的比率为例，就可以说明心肺复苏制定的意义。在 2000 年之前，推荐的比率为 5：1；在 2000 年国际心肺复苏指南中该比率为 15：2；而 2005 年国际心肺复苏指南推荐的比率为 30：2。其比率的变动是在大量的实验数据的基础上进行归纳总结而得出的结果，是直到目前为止最佳的按压/呼吸比率。在下一次的指南修正中，30：2
3、 是不是维持不变，抑或变动为 50：2 或其他的比率，目前尚不得而知。从过去的经验看这一参数就一直在不断的调整过程中。但世界各国在 30：2 的基础上所进行的所有科学研究包括临床研究就有了纵向和横向对比的可能性。所产生的研究结果及相关数据将对下一次的指南该参数的修正产生重大影响。电除颤的变动是另一案例，2000 年指南建议给予 3 次电击后，实施 CPR 1分钟后评估循环情况，每次电击期间不进行 CPR。2005 年新的国际心肺复苏指南建议应用 AED 时，给予 1 次电击后应该重新进行胸外按压，而循环评估应在实施 5 个周期(约 2 分钟)CPR 后进行。因为大部分除颤器可 1 次终止室颤，
4、中断按压去检查可能并不存在的室颤，其合理性值得怀疑。而且室颤终止后数分钟内，心脏并不能有效泵血，立即实施 CPR 十分必要。当然，除了对复苏的环节、过程、步骤及方法等进行规范化、标准化之外，各地区（包括城市和农村）的急诊急救医疗体系的建设也是非常重要的。在复苏生存链的四个环节中：有医护人员及早到达现场；及早心肺复苏；及早除颤；及早加强治疗。有两个环节目前在世界的许多国家中是非常薄弱的。第一个薄弱环节是急诊急救医疗体系的不完善。在发展中国家和地区，从病人开始呼救到有正规培训的医护人员到场往往需要 20 分钟甚至更长的时间。这对心搏骤停的患者来说，几乎是不可能抢救成功的。第二个薄弱环节是尽早除颤。
5、笔者去过美国的许多地方，无论是美国的各大机场，还是麻省理工大学等校园内，均随处可见自动体外除颤仪(AED)。但在我国，不要说公共场所配备AED，就连许多基层的卫生院也没有条件配备 AED，更不用说这些基层卫生院所覆盖的人群中，当心搏骤停发生后能尽早接受除颤了。大家都知道，80%-90%的非创伤性心搏骤停为室颤引起，且每过 1min 除颤的成功率会下降 7%-10%，当转变为心停搏后复苏成功的希望则很少。因此要促使各个国家和地区加大对急诊急救医疗体系的建设和投入，使国际心肺复苏指南的各项措施能落到实处，从而切实的提高院外心搏骤停患者的复苏成功率。二、二、心跳骤停后脑缺血缺氧损害与脑复苏心跳骤停后
6、脑缺血缺氧损害与脑复苏心跳骤停是全脑缺血缺氧性损害最为重要的原因。心跳骤停及心肺复苏后的一系列病理生理过程可触发易损区域（海马、皮层、丘脑等）神经细胞的缺血缺氧性损害。大量的神经细胞坏死和凋亡后引起相应的神经功能障碍，包括顺行性记忆缺失，学习困难，情绪和社会行为改变，抑郁，严重的出现昏迷、持续植物状态直至死亡。1910 年左右美国学者 Guthrie 首次将脑作为复苏的靶器官。但直至 20 世纪 70 年代，研究者们才逐步重视心跳骤停后脑缺血缺氧性损害的研究。随着对发病机制研究的不断深入，相关的脑保护/复苏治疗的研究也取得了一定的进展，但是目前对于心跳骤停后脑缺血缺氧损害的机制仍缺乏足够的了解
7、，脑复苏的治疗效果仍然不理想。国外研究数据显示心跳骤停后短期生存者中有 50死于神经功能障碍，而 2050长期存活者中存在神经功能后遗症。因此，我们有必要进一步加强相关的研究。（一）（一） 、全脑缺血缺氧性脑损害的机制、全脑缺血缺氧性脑损害的机制1. 血流动力学紊乱血流动力学紊乱脑血流中断是心跳骤停后脑损害的启动环节，而再灌注阶段血流动力学的紊乱延续和加重了脑缺血缺氧损害。再灌注紊乱大约经历 4 个时期，即无复流期，反应性充血期，延迟性低灌注期及后期改变。循环恢复早期由于脑微循环改变和脑灌注压低等原因可出现无复流现象，继而由于脑血管的麻痹出现数十分钟的反应性充血期，然后为延迟性多灶性低灌注期，
8、此期可持续 2 至 12 小时，是脑缺血缺氧损害的最重要阶段。此时尽管全脑血流得到一定程度的恢复，但海马、大脑皮层等局部仍处于低灌注状态，在这些区域甚至可出现涓流现象。低灌注状态使得相应供血区域的组织能量供应明显下降，研究发现缺血 24 小时后脑白质区葡萄糖供应只有正常的70，在灰质区只有 54。2. 能量代谢异常能量代谢异常脑组织虽然只占体重的 2，却消耗 20的氧和 25的糖分，因而对于缺血缺氧也最为敏感。心跳骤停后，脑组织的储存氧 20 秒内即消耗殆尽。氧供停止后，糖无氧酵解是唯一的能量来源，然而脑组织所储存的糖和 ATP 仅能维持5 分钟，此时如果循环仍未恢复，能量代谢衰竭，神经细胞将
9、出现不可逆的损伤。研究发现即使在脑组织恢复糖和氧供应后，神经细胞仍可出现能量代谢的异常，这一现象被称为继发性能量代谢障碍。线粒体损伤是继发性能量代谢障碍的主要原因。线粒体是细胞能量产生的“工厂” ，缺血再灌注损伤时，自由基脂质过氧化作用和钙质沉积等原因导致线粒体结构破坏和功能异常，大量的线粒体的破坏导致神经细胞发生继发性能量代谢障碍。从某种意义上说，功能正常的线粒体的数量是缺血缺氧打击后神经细胞命运的决定因素。3. 神经细胞损伤神经细胞损伤能量代谢障碍可导致神经细胞损伤，并最终引起神经功能的缺失。引起神经细胞损伤的机制尚未十分清楚，目前认为与以下因素有关：乳酸性酸中毒 缺氧期葡萄糖无氧酵解使大
10、量乳酸产生和堆积于脑组织中，引起酸中毒。恶劣的生存微环境可严重影响神经细胞正常的形态、结构和功能，并最终使其趋向于死亡。钙超载 由于能量代谢障碍，细胞膜发生去极化和功能异常，细胞外钙离子大量流入细胞内，形成钙超载。钙超载是多种原因导致神经细胞损害的共同基础，细胞内高浓度的钙可通过直接作用和各种钙相关酶的激活而引起细胞器损伤、蛋白质降解和 DNA 断裂。兴奋性氨基酸毒性作用 兴奋性氨基酸包括谷氨酸盐、甘氨酸、天冬氨酸和 氨基丁酸等。由于能量缺乏，神经细胞摄取下降等原因，这些兴奋性氨基酸蓄积，并产生神经毒性作用可导致神经细胞肿胀、坏死。氧自由基损伤 脑组织的缺血再灌注过程中产生的氧自由基具有广泛的
11、细胞损伤活性：过氧化不饱和脂肪酸，破坏细胞膜的屏障作用；损伤线粒体膜，加重细胞能量代谢障碍；破坏酶和蛋白质，导致细胞功能和结构破坏；引起 DNA 断裂以及细胞变性、坏死。应当注意的是，各种损伤机制并非单独存在和起作用，而是相互联系，互相影响的，例如：兴奋性氨基酸可通过激活谷氨酸盐受体促进钙内流，自由基损伤细胞膜也可使钙内流增加，而细胞内钙浓度增加又可促进谷氨酸盐等释放，并激活磷脂酶等使自由基产生增加。通过相互间的联系网络，各种损伤因素形成瀑布样级联反应，最终导致广泛的神经元损伤和神经功能障碍。4. 分子水平机制分子水平机制从分子水平探讨脑缺血缺氧损害机制是目前研究的热点。已有的研究表明脑缺血损
12、伤时，神经细胞有多种基因表达异常，如即早期基因 c-fos、c-jun 以及热休克蛋白等表达明显增加，而微管相关蛋白、微管运动蛋白等细胞结构蛋白等表达则下降，基因以及相应的功能蛋白的表达改变可能是脑缺血性损害的分子基础。最近研究还发现，心肺复苏后 3 小时，丘脑等缺血易损伤区域凋亡相关配体 FasL 表达明显上调，这可能是这些区域易于发生缺血性损伤的原因之一。（二）（二） 、脑复苏治疗、脑复苏治疗1. 综合治疗综合治疗脑损害是心跳骤停引起的全身缺血缺氧性损害的一部分，脑复苏治疗应与复苏治疗的其它环节紧密相连。实验和临床研究即证实：尽快恢复自主循环，减少脑缺血时间可减少心跳骤停患者神经系统后遗症
13、的发生；提升复流后的动脉血压可增加脑组织灌注，减少脑组织无复流及低复流现象的发生，并改善神经功能愈后。同时，脑功能状况与内环境状态以及其它器官的功能状况息息相关，因而积极处理复苏后综合征、防治多器官功能障碍和维持内环境稳定对于脑功能的恢复有着重要的意义。2. 低温治疗低温治疗低温治疗是目前唯一在临床研究中被证实有效的脑保护措施。早在上世纪50 年代即有研究者发现中度低温（2832）具有较好的脑保护效果。但由于低温治疗可能导致心律失常、血液凝滞，感染机会增加等并发症，相关的研究一直停滞不前。直到 20 世纪 70 年代，Safar 等在动物实验中应用轻度低温（3236）取得了较好的脑保护效果，并
14、且相应并发症较少。进而，欧洲自19962001 年进行的多中心临床研究取得了令人兴奋的结果。研究中通过体表冷空气降温方式将心跳骤停患者体温降至 3234，并维持 24 小时，结果发现有 52患者存活并且神经功能状况良好，与同中心历史数据对比，神经功能结局改善两倍，并且未发现与低温治疗相关的副作用。日本和澳大利亚开展的临床研究也得到类似的阳性结果。根据这些研究成果，国际复苏学联络委员会（ILCOR）于 2003 年发表声明：院外心跳骤停和初始心律为室颤的意识丧失成人应予以 3234的低温治疗 12 至 24 小时，对于其它初始心律和院内心跳骤停的患者，这一治疗同样有益。作为低温治疗的一部分，19
15、84 年 Safar 和 Bellamy 提议进行“休眠治疗以延迟复苏”的研究。作者提出在大出血等原发病因未纠正的情况时进行的心肺复苏成功率极低，此时在心跳骤停早期（5 分钟内）采用深低温等手段以保护脑等脏器功能，在处理出血等情况后再进行“延迟复苏”以提高复苏成功率。在随后的研究中，研究者们通过动脉灌注冰盐水将犬的体温降至 10，使其在经历 60120 分钟的无血流状态后被成功地复苏，并且不遗留神经系统后遗症，再次证实了低温治疗具有确切的脑保护作用。低温治疗的脑保护作用可能与以下因素有关：减少兴奋性氨基酸释放；抑制NO合酶的激活，减少NO的产生；降低组织氧耗，延缓继发性脑能量代谢障碍的发生，减
16、少ATP消耗和防止细胞膜去极化；抑制钙超载的发生；改善脑血流紊乱和减轻脑水肿；减轻细胞内酸中毒；减弱自由基反应；抑制蛋白激酶C的活性；减轻缺血导致的微管相关蛋白2的丧失，维持正常的神经元细胞骨架。3. 药物治疗及其它药物治疗及其它与低温治疗相比，脑复苏药物治疗所取得的进展有限。早期关于巴比妥盐、钙通道拮抗剂的研究在动物实验中取得一定的脑保护效果，但在临床中却未得到证实。近年来的研究表明氧自由基清除剂、凋亡抑制剂以及溶栓抗凝治疗可能在脑复苏治疗中有着一定的应用前景，相关的实验研究结果表明这些措施可减轻实验动物的神经细胞缺血性损伤和相应的神经功能障碍，但上述结果尚有待临床研究的进一步证实。最近，在心跳骤停的实验模型中通过病毒载体将凋亡抑制基因BCL-2转入神经细胞，证明可减少神经细胞凋亡的发生，脑缺血缺氧性损害程度减轻，为脑复苏治疗开辟了新的道路。近几年，相关研究发现通过启动自身干细胞和输注外源干细胞的方式进行组织修复具有良好的治疗效果，而在局灶性缺血的实验研究中也发现干细胞移植治疗可减轻缺血后神经功
