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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 许钟镐 罗萍 苗里宁 作者单位：吉林大学第二医院肾病内科，吉林 长春 130041【摘要】 目的 观察他克莫司（Tacrolimus）治疗有肾病综合征表现的特发性膜性肾病的临床疗效和安全性，并与来氟米特(LEF)进行比较。方法 将表现为肾病综合征的特发性膜性肾病患者 20 例随机分为他克莫司治疗组（n=10）和 LEF 治疗组（n=10） ，分别给予他克莫司及 LEF 联合强的松治疗 6 个月，观察各组的疗效、不良反应以及他克莫司的浓度变化。结果 他克莫司治疗组治疗 6 个月后5 例完全缓解，24h 尿蛋白量和血清白蛋白的水平完全恢复到正常范围，占 5
2、0%；4 例部分缓解，24 h 尿蛋白量在 0.43.0 g 之间，血清白蛋白30 g/L，占 40%；1 例无效，24 h 尿蛋白定量3.0 g，占10%；治疗期间他克莫司的平均药物浓度保持在 57 ng/ml 的水平。LEF 治疗组在疗程结束时，有 2 例病人获得完全缓解，占 20%；3例获得部分缓解，占 30%；5 例无效，占 50%。结论 与 LEF 相比，他克莫司治疗特发性膜性肾病，可明显缓解病情，不良反应少。【关键词】 他克莫司；LEF；特发性膜性肾病；肾病综合征特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）老年人多发，70%80%表现
3、为以蛋白尿为主的肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)，目前以免疫抑制治疗为主。我们曾经报道了小剂量他克莫司联合小剂量激素治疗轻度系膜增生KKME-专业医学搜索引擎 http:/ ，他克莫司治疗难治性的 IMN也有一些个案报道2 ，但未见更多系统的临床观察。本研究对比观察了他克莫司和来氟米特(LEF)联合小剂量激素治疗 IMN 所致 NS的效果，为临床治疗 IMN 提供理论依据。1 对象与方法1.1 对象与分组 选择 2004 年 3 月至 2007 年 8 月在我院住院的 NS 患者 20 例，年龄 2969(平均 49.5420.74)岁，男 14 例，女 6 例，均符合
4、以下条件：诊断为 IMN，病理分型为期。血清肌酐(Scr)221 mol/L。育龄女性患者妊娠试验结果阴性，并同意采取避孕措施。患者如伴有以下情况则排除在外：近 1 个月曾接受细胞毒性药物、免疫抑制剂等药物治疗；伴严重并发症，如重症感染、恶性肿瘤、HIV 感染史、HBV 血清学指标显示 HBsAg及 HBeAg 均阳性；其他严重肾脏疾病、1 型和 2 型糖尿病；对大环内酯类药物过敏史者。将 20 例患者随机分为他克莫司治疗组和LEF 治疗组，每组 10 例患者。1.2 治疗方案 他克莫司治疗组采用他克莫司联合口服强的松治疗。他克莫司给药方案：他克莫司（日本藤泽公司）起始口服剂量每天 0.1 m
5、gkg-1d-1，分 2 次于餐前 1 h 服用，连续 6 个月，服用 3 d 后检测全血药物浓度，以后每月检测他克莫司浓度，要求维持血浓度 510 ng/ml，如果浓度偏低，加大剂量，量大剂量不超过 0.15 mgkg-1d-1。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ Scr 上升30%） ，剂量应减少 30%，2 w 后复查肾功能无好转，则停药；药物浓度10 ng/ml，剂量减少 30%；用药后如果出现白细胞减少：WBC3109/L 但2109/L，剂量减半，1w 后不能恢复则停药。WBC2109/L，或中性粒细胞绝对值1109/L，暂时停药，如不能恢复则退出；如出现高血糖，则调整剂量或
6、者使用降糖药物治疗；出现严重感染或其他不可解释之严重合并症时退出试验；治疗过程中发生妊娠，退出试验。LEF 治疗组给予 LEF 50 mg/d，于早餐前 1 h 服用，3 d 后改为 30 mg/d，于早餐前 1 h 服用，连续 6 个月停药，本治疗组不监测 LEF 药物浓度。激素给药方案：强的松在两个治疗组中均从 30 mg/d 开始，8 w 后每 4 w 减 5 mg，减至 10 mg/d 维持，直到实验结束时停药。其他治疗：如果用钙离子拮抗剂、-受体阻断剂能将血压控制在 140/90 mmHg 以下，则不用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB） 。如治疗前已经
7、使用ACEI 或 ARB 4 w 以上，可继续使用，但不能合并使用，如已合并使用则停用其中一种。但在治疗过程上出现高血压时，不再加用KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 或 ARB。可以合并使用保肝药，但不能用联苯双脂。不能同时应用其他免疫抑制剂或者细胞毒药物。1.3 观察指标 两治疗组第 1 个月每 w 随访 1 次，以后每月随访 1 次。随访指标包括血常规、尿常规、24 h 尿蛋白定量，自动生化仪检测血清白蛋白、肝肾功能、血糖、血脂，监测他克莫司浓度的变化，记录治疗中出现的不良反应如血糖升高及肾功能恶化等。1.4 疗效评价 临床疗效分为完全缓解（CR） 、部分缓解（PR）及无效（NR）
8、 。CR 指 24 h 尿蛋白定量0.4 g/24 h，血清白蛋白35 g/L。PR 指 24 h 尿蛋白定量 0.43.0 g/24 h，且尿蛋白下降超过基础值的 50%，血清白蛋白30g/L，Scr 正常。NR 指 24 h尿蛋白定量3.0 g/24 h，或血清白蛋白30 g/L。1.5 统计学方法 采用 SPSS11.5 软件对数据进行处理，计量资料用 xs 表示,采用 t 检验；组间各种构成比应用 2 检验。2 结果2.1 临床疗效 LEF 治疗组在疗程结束时，有 2 例病人获得完全缓解，占 20%；3 例获得部分缓解，占 30%；5 例无效，占50%。1 例患者的尿蛋白定量在 2w
9、时开始显著下降，6 个月时 2 例降至完全正常的范围，另有 3 例降至部分缓解的范围，但有 5 例病人未达到临床缓解标准。治疗 2 w 时，1 例患者的血清白蛋白水平开始显著上升，到 6 个月时，2 例病人的血清白蛋白水平完全恢复至正常范围，3 例患者部分恢复，5 例患者血清白蛋白水平仍30 KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 2 例在 6 个月时恢复至正常范围。见表 1。治疗 6 个月后，他克莫司治疗组 5 例完全缓解，占50%；4 例部分缓解，占 40%；1 例无效，占 10%。治疗过程中 7 例患者尿蛋白量在 2 w 时开始明显下降，有 4 例在治疗 3 个月时完全恢复至正常水平，
10、有 5 例在治疗 6 个月时完全恢复到正常范围，另外 4 例达到部分缓解的水平，且较 2、3 及 6 个月时 LEF 治疗组的尿蛋白量明显下降。所有病例均存在明显的低蛋白血症，治疗 2 w时所有病例血清白蛋白的水平即有显著上升，3 个月时有 3 例血清白蛋白升至正常水平，6 个月时有 5 例完全恢复至正常水平，3 及 6个月时血清白蛋白的水平明显高于 LEF 治疗组。各病例的血胆固醇与甘油三酯的水平下降较慢，仅在 3 个月时有 3 例病人的血脂水平显著下降。见表 1。2.2 他克莫司的浓度变化 他克莫司治疗组的他克莫司浓度波动于 2.9411.62 ng/ml，但是治疗期间其平均的药物浓度保持
11、在 57 ng/ml 的水平，呈平稳的波动。见图 1。表 1 两组治疗前后尿蛋白及生化指标改变（略）与治疗前比较：1）P0.05，2）P0.01；与 LEF 组比较：3）P0.05，4）P0.01图 1 他克莫司的浓度变化（略）2.3 不良反应 他克莫司治疗组中，2 例病人出现 Scr 升KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 例出现血压升高，1 例出现腹泻，未发生高血糖。而在 LEF治疗组中，3 例病人出现 Scr 升高，2 例出现血压升高，2 例出现腹泻，无高血糖发生。两治疗组比较无明显差别。3 讨论IMN 是成人 NS 的常见病因，最常见于中老年男性，是一组以上皮下电子致密物沉积，肾小
12、球毛细血管袢增厚为特征的肾小球疾病。大部分患者表现为大量蛋白尿，部分为无症状性蛋白尿，血尿少见。糖皮质激素一直是治疗 IMN 的一线药物，既往研究表明，单独使用糖皮质激素对诱导缓解或保护肾功能均无明显效果，故目前以激素联合免疫抑制剂治疗为主要方向。目前免疫抑制剂主要包括环磷酰胺、环孢素 A、霉酚酸酯等，另外新近应用的还包括他克莫司及 LEF 等药物。LEF 是一种具有多靶点免疫抑制效应的新型免疫抑制剂，过去多用于类风湿性关节炎（RA）及狼疮性肾炎（LN）的治疗，其作用机制包括抑制二氢叶酸脱氢酶活性进而抑制嘧啶的合成，抑制 B 淋巴细胞增殖，减少抗体生成，抑制酪氨酸激酶活性及抑制核因子 B 的活
13、性等。近来王成3等应用 LEF 联合泼尼松治疗难治性原发性 NS，取得了一定的疗效。而他克莫司是一种钙调神经蛋白酶抑制剂，可以选择性抑制 IL-2 的产生，他克莫司对 Th1 细胞的效应强于 Th2 细胞，对细胞介导免疫有着直接的效应，并通过抑制KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 细胞增生从而影响到 T 细胞的细胞因子生成，进而达到抑制体液免疫的作用。目前他克莫司主要应用于移植排斥反应与 LN 的治疗中4 ，对于肾小球疾病的治疗已有报道，而且单独应用他克莫司治疗 IMN 时，疗效显著5 。为此，在我们的随机、前瞻性的研究中，以 LEF 联合泼尼松治疗有 NS 表现的 IMN，观察比较他克
14、莫司与 LEF 的治疗作用。结果显示，他克莫司治疗组的临床缓解率达到了 90%，其中完全缓解率为 40%，而 LEF 治疗组临床缓解率达到了 50%，但完全缓解率仅占 20%。在代表临床恢复性指标的资料中，他克莫司治疗组血清白蛋白在 2w 时即有明显的上升，24h 尿蛋白量降低的改变趋势与血清白蛋白升高的趋势相同，而 LEF 治疗组血清白蛋白的上升速度明显低于他克莫司治疗组。同时我们看到，他克莫司的浓度维持在57ng/ml 的水平，IMN 临床缓解率高，而腹泻、血压升高及 Scr 上升等不良反应的发生率在两个治疗组中基本上一致。从上述结果中我们看到，他克莫司对于表现为 NS 的 IMN 有显著
15、的临床缓解作用，并且不良反应少，临床应用前景令人鼓舞。但是我们的观察结果尚需要积累更多的临床病例资料，以便进一步进行证实。【参考文献】1 苗里宁,孙 晶,远 航，等.小剂量普乐可复治疗系膜增生性肾小球肾炎的临床研究J.中华肾脏病杂志,2005；21(10):624-5.2 Szeto CC，Leung CB，Lai FM,et al.Tacrolimus in resistant KKME-专业医学搜索引擎 http:/ membranous nephropathy-a report of 3 casesJ.Clin Nephrol，2003；59(4):293-6.3 王 成,娄探奇,彭 晖，等.LEF 联合泼尼松治疗难治性原发性肾病综合征的随机对照试验J.中国新药与临床杂志,2006；20(12)：889-2.4 陈 强，刘志红，胡伟新，等.他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎的疗效J.肾脏病与透析肾移植杂志，2004
