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1、中南地区皮肤性病学术会议论文集宫颈病变与人类乳头瘤病毒的相关性研究进展杨斌王爱民黎雯海南省皮肤性病防治中心海口5 7 0 2 0 6生殖道人乳头瘤病毒( H P V ) 感染是一种广泛流行的性传播疾病。已有的流行病学及分子生物学研究资料表明H P V 感染除引起女性生殖道疣外，还与宫颈癌及癌前病变有关，高危型H P V持续感染被认为是导致宫颈癌的主要病因。多重H P V 感染、H P V 病毒负荷与宫颈癌及其癌前病变的病变程度及发展密切相关n 】。1 H P V 分型H P V 属乳头瘤病毒家族，是一种无包膜的小D N A 病毒，具有正常细胞的分化能力及高度种属特异性和特殊嗜上皮性，病毒D N
2、 A 以整合形式存在于宿主细胞中。目前已知的H P V 有1 0 0 多种亚型，其中3 0 余种可从受感染的生殖道组织中分离出来。根据病毒致癌性大小分为两大类：(1 ) 低危型H P V ( 非癌相关型，L R H P V ) ：包括H P V 6 、11 、4 2 、4 3 和一些新型H P V ；低危型H P V 尤其是H P V 一6 、H P V 一11 ，常引起生殖道湿疣等良性病变。感染L R H P V ，也可导致轻度宫颈上皮内瘤样变( C I N I ) 和部分中度宫颈上皮内瘤样变( C I N I I ) ，H P VD N A 常为二倍体和多倍体，这种病变多能自行消退，几乎未
3、见到感染L R H P V 者发展为重度宫颈上皮内瘤样变( C I N I I I ) 或宫颈癌。( 2 ) 高危型H P V ( 癌相关型，H R H P V ) ：包括H P V l 6 、1 8 、3 1 、3 3 、3 5 、3 9 、4 5 、5 1 、5 2 、5 6 、5 8 、5 9 ；还有报道H P V 6 6 、7 0 、5 3 、6 7 、8 3 ，A E 5 可能也是癌相关型【2 1 1 3 】。H R H P V 与C I NI I I 和宫颈癌有关，是导致宫颈癌的主要原因 4 1 1 6 1 。H P VD N A 常为非整倍体，多不能自行消退，极少逆转。2 H P
4、 V 检测方法H P V 至今尚不能体外培养，亦无合适动物模型，其检测主要是形态学方法和分子生物学技术。感染H P V 的宫颈上皮细胞巴氏涂片的主要表现是挖空细胞、角化不良细胞、双核或多核细胞。组织病理学检查的特征性改变是棘层的挖空细胞，是诊断H P V 感染的重要依据，其特异性为9 5 2 6 。分子生物学技术包括P C R 检测；组合靶基因自动检测；病理组织学检查结合原位杂交技术；杂交俘获D N A 分析。半定量P C R 和杂交捕获二代( H C l ) 方法可以定量检测宫颈H P V D N A 的含量，是检测宫颈H P V 感染的有效手段【l O , 2 2 , 2 3 。H P V
5、 D N A 含量随宫颈病变的严重程度而增加，可作为宫颈癌的一种初筛方法m9 1 。3 H P V 感染与宫颈病变3 1宫颈上皮内瘤样病变( C I N )C I N 是发生在癌前的病变，即包括宫颈非典型增生和宫颈原位癌。两者的上皮变化性质相同，程度不同。它的外表可以是正常的，但细胞学或组织学检查有了异常增殖的改变，既具有上皮细胞的异型性，又保持一定的分化能力。在某种意义上C I N 有双相发展的可能性，尽管有一部分患者C I N 病变可自然消退或逆转，但C I N 发展为侵润癌为正常情况的7 倍。根据细胞异常的程度 将C I N 分为三级C I NI 、C I Nl I 、C I N I l
6、 l 。有时它们的差别可能非常微小，然而发展为宫颈癌的危险性分别为1 5 、3 0 和4 5 ，从C I N 到癌的自然演变一般是十年左右】。3 H P V 感染与宫颈病变中南地区皮肤性病学术会议论文集H P V 与宫颈癌与癌前病变密切相关，尤其高危型H P V 是导致宫颈癌的主要致病因素。宫颈H P VD N A 检测显示，正常宫颈组织中H P V D N A 的阳性率为1 0 2 4 0 0 ，C I N 组织中高达6 4 4 9 0 9 ，而9 9 以上的宫颈癌组织中可以找到H P V D N A ，其中最常见的类型是H P v l 6 、1 8 、3 1 t 1 2 13 J 。C I
7、 N I I 、I I I 级组织的H P V 感染多为高危型，而C I N I 组织的H P V 感染多为低危型或危险不明型者。高危型H P V 感染发生C I N 一、 I I 的危险性是低危型H P V 感染的1 2 2 4倍。高危型H P V 感染率与宫颈细胞异常增生程度明显相关n 卜1 6 I 。持续H R H P V 感染则是C I N 进一步发展为宫颈癌的必经过程。I n r a n t o l i n o 等u 7 I 对3 1 4 例细胞涂片检查异常的妇女，进一步行阴道镜、宫颈活组织检查( 活检) 及H P VD N A 检测，发现其宫颈异常增生程度增加。高危型H P V 检
8、出率也显著增加；而低危型H P V 主要在不典型鳞状细胞( A S C U S ) 患者和低度鳞状上皮内病变( L G S I L ) 患者中检出，与细胞学形态异常没有明显的相关性。组织学检查阴性者高危型H P V 检出率为4 0 o ，不典型鳞状细胞( A S C U S ) 患者高危型H P V 检出率为5 9 6 ，高度鳞状上皮内病变( H G S I L ) 者高危型H P V 检出率为7 7 3 ，C I N l l I 者高危型H P V 检出率为8 6 9 。高危型H P V 感染引起C I N 和宫颈癌的发生及发展的机制可能是：H P VD N A 整合到宿主D N A 中，引
9、进H P VD N A的基因E 6 、E 7 高表达进而产生癌蛋白，整合到细胞周期蛋白上，干扰细胞周期的调控，同时可阻碍宿主细胞抑癌基因的作用，使宿主细胞对其他致癌因子敏感【6 1 。3 3宫颈H P V 感染的转归资料显示至少有8 0 性活跃的成年人在某时期感染过一种或一种以上的生殖道H P V 亚型。多数病例H P V 感染是一过性的，病毒约6 8 个月后被清除，C I N 病变也存在一定比例的自然清 除及自然逆转率，抗H R H P V 中和抗体似乎能够阻止C I N 的进一步发展，免疫监视在H P V 感染的控制及C I N 的转归中起重要作用。在另外的2 0 H P V 感染的人群中
10、，约8 0 患者感染的病毒也能在3 年内被清除，病变会逐渐消失，细胞毒反应抗H R H P V 是这个过程必须的。没有经过治疗的H P V 感染自行消失后，即使是H R H P V ，也很少发展为宫颈癌7 1 。很少患者( 约4 ) 体内病毒不能被清除，感染呈持续性，这将导致C I N 持续存在或进一步发展为宫颈癌【2 l 。从H R H P V 感染开始至发展为宫颈癌的时间间隔为1 5 年n 1 | 。同时子宫颈癌的发生与病毒负荷之间表现出明显的剂量效应关系。因此，早期筛查和清除H P V 感染，可有效地预防宫颈癌的发生。4 电子阴道镜在宫颈癌前病变诊断中的应用利用阴道镜将宫颈阴道部粘膜放大
11、1 0 4 0 倍，以观察肉眼看不到的宫颈表层较微小的病变，可用于发现子宫颈部与癌有关的异型上皮，异型血管及早期癌变所在，以便准确地选择可疑部位进行活检，对子宫颈癌及癌前病变的早期发现、早期诊断，具有一定价值。目前广泛应用于诊断阴道和宫颈病变。R e i d 阴道镜评分指数( r e i de o l p o s e o p i ei n d e x ，R C I ) ，是将最具特征的阴道镜图象，即边界、颜色、血管和碘试验4 项，分别给予0 2 分的评分，并将总分与C I N 级别相对照，这种分析使诊断数据化，便于评估病变的程度，选择合适的处理方式和范围 1 8 1 。4 1 阴道镜下定位活检
12、诊断宫颈病变：阴道镜是C I N 和早期宫颈癌的重要辅助诊断方法，在诊断人乳头瘤病毒感染所致的宫颈亚临床湿疣( S P I ) 方面有重要的价值。2 0 0 1 A S C C P 评价阴道镜检出C I N 的敏感性为9 6 ，特异性为4 8 6 9 。C I N 的异常阴道镜图像主要为醋酸白色上皮及血管异常n 引。国内纪燕琴n 引用宫颈细胞学涂片配合阴道镜检查对子宫颈病变进行筛查，以组织学诊断为金标准，对结果进行分析。结果宫颈涂片检查2 0 2 3 例，异常涂片2 3 0 例( 1 1 3 7 ) ，行阴道镜检查2 3 9 例，2 0 6 例行阴道镜下活检。病理结果显示：子宫颈鳞癌8 例2
13、9中南地区皮肤性病学术会议论文集( 0 3 9 ) ；宫颈上皮内瘤样病变( C I N ) 7 3 例，其中C I N 一1 3 3 例( 1 6 3 ) ，C I N 1 1 2 1 例( 1 0 3 ) ，C I N 一1 9 例( 0 9 3 ) ；H P V 感染1 3 例( 0 6 4 ) ；急慢性宫颈炎1 1 2 例( 5 5 3 ) 。宫颈涂片细胞学检查诊断C I N 符合率为7 5 5 5 ，阴道镜检查对C I N 的诊断符合率为9 0 4 1 ，两者比较差异具有显著性( P o 0 5 ) 。阴道镜诊断C I N 的敏感性为9 0 4 1 ，特异性为8 4 o o 。结论采用
14、官颈细胞学检查配合阴道镜下病理检查能及早发现癌前病变。4 2 阴道镜下活检可以早期诊断子宫上皮内瘤样变，提高C I N 的诊断准确率，是适当处理、阻止其向癌发展的关键。甄珍等用阴道镜检查4 0 0 例患者中C I N 5 0 例的阴道镜下特征。方法采用T Z Y D J 数字电子阴道镜检查。结果：C I N l 级阴道镜下主要表现为边界模糊的平坦醋酸白色上皮，可有细镶嵌；C I N 2 级镜下为边界清楚的稍突起白色上皮，合并细镶嵌或点状血管；C I N 3级可见边界明显的突起白色上皮，镶嵌、点状血管及多种构图。认为阴道镜检查是早期发现宫颈癌前病变的重要检查方法之一，结合镜下定位活检可提高C I
15、 N 的诊断准确率。4 3 电子阴道镜在宫颈癌前病变的诊断中有较大价值，其操作灵活方便，其图像管理更有利于宫颈癌前病变的动态观察和随访【2 。5 C I N 的治疗宫颈病变的程度不同，患者的情况也不同，但治疗手段有多种，因此其治疗应注意以下两点：其一，依据C I N 级别，明确诊疗原则，使治疗规范化。其二，对患者的年龄，婚姻状况，病变程度、范围、级别，以及随诊等综合考虑，做到治疗个体化。2 0 0 1 年美国阴道镜和宫颈病理学会( A S C C P )统一规范强调C I N 的诊断需经组织活检确诊，其治疗管理依据分级的原则：C I N I 活检后可做不治疗的随访，间隔1 2 个月的随访是可接
16、受的。C I N 一1 I 、C I N 一的治疗强调用可保留组织学标本的宫颈锥切术，包括L E E P 、激光锥切术与冷刀锥切。C I N I I 、C I N 一在妊娠期间发展为浸润癌的风险很小，产后自然复原的比例较高n 引。6 。H P V 疫苗H P V 感染与宫颈癌的发生密切相关，H P V 感染的防治和H P V 疫苗的研究已成为热点。目前多种H P V 试验疫苗已建立了动物模型和( 或) 已进入临床试验，分为预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗包括H P V 病毒样颗粒和预防性核酸疫苗。治疗性疫苗包括多肽疫苗、嵌合性乳头瘤病毒V L P 疫苗、蛋白疫苗、核酸疫苗、病毒载体疫苗、细菌载体疫苗、细胞疫苗。国外H P V l 6 型的V L P 预防疫苗和治疗性疫苗H P V l 6 、1 8 型的E 6 、E 7 重组菌病毒已进入临床I 、期实验。子宫颈病变是女性最常见的疾患
