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1、铜推动的亚磺酰铜推动的亚磺酰 SP2杂化的杂化的 C-H 键键Ly Dieu Tran, Ilya Popov, and Olafs Daugulis休斯顿，休斯顿大学化学系，德克萨斯州 77204-5003，美国摘要：摘要：一个辅助的助剂，铜催化或促进亚磺酰苯甲酸衍生物 -C-H 键和苄胺衍生物 -C-H 键已经成熟。该方法在 90-130下采用二硫化碳的试剂，乙酸铜（II）和二甲基亚砜等溶剂。证实了 C-H 键的直接三氟甲基硫基化这种方法的应用。芳基三氟甲基硫化物是重要的医药和农用化学品。成芳烃三氟甲硫基的引入使其亲脂性得到增加，从而提高了其生物利用度。此外，芳基三氟甲基硫化物是重要的中间
2、体，用于合成三氟甲基砜和亚砜。传统的方法往往介绍三氟基团的要求苛刻反应条件和过渡金属的化学计量的量。最近，利用较温和的协议这一有效的方法已经被开发。布赫瓦尔德采用钯催化剂和 AgSCF3试剂证实了芳基溴化物的三氟甲基巯基化。芳基溴化物和碘化物也可以通过 Vicic 开发的镍催化方法被转换为 ArSCF3。最近，Qing 小组报道了从芳基硼酸由铜催化的方法制备芳基三氟甲基硫化物。所有这些方法都需要预先官能化起始原料。因此，一种方法用于芳族 C-H 键的直接三氟甲基巯基化将是非常有利的，因为它缩短了潜在的合成途径。在这里我们报告了一种方法：一个辅助的助剂由乙酸铜（II）促进亚磺酰苯甲酰胺 -C -
3、 H 键和苄胺衍生物 -C-H 键（方案 1） 。计划 1. 三氟甲基硫基化以前的工作这项工作ArXPd,Cu or NiArSCF3X = B(OH)2, I, BrArHDGcat Cu(OAc)2ArSCF3DGDG = pyridine ligand近年来，有大量的第一行过渡金属，例如铜已被探讨作为 C - H 键官能化的替代催化剂。Yu 表明，2-苯基吡啶在铜催化下可以硫基化，氨基化，卤化，氰化，和羟基化的。脱质子芳基化和全氟烷基化的胺和杂环使用铜催化也已经被开发。几种铜催化的分子内的杂环合成已经公布。然而，只有少数 C-H 键硫基化的方法被公布，其中大部分涉及功能化 2-苯基衍生物
4、或去质子的硫基化酸性杂环。没有过渡金属催化的 C-H 键三氟甲基硫基化的实例被报道。在 2005 年，我们推出了吡啶羧酸和 8 - 氨基喹啉助剂，作为钯催化 C-H 键的芳基化的可去除的引导组。随后，这些引导组被用作 sp2和 sp3C-H 键的钯催化的芳基化，烷基化，烷氧基化，和分子内的胺化。报道的官能化 2 - 芳基吡啶的方法显示，铜甚至有可能对非酸性的 C-H 键进行催化。然而，由于存在一个不可去除的吡啶基团，底物范围是十分有限的。我们假设，8 - 氨基喹啉和吡啶甲酸助剂能促进苯甲酸和苄胺衍生物的邻-三氟甲基硫基化。因此，8 - 氨基喹啉被选择作为反应优化的辅助。市售的和易于处理的双-（
5、三氟甲基）二硫醚选作亲电子试剂，因为大多数三氟甲基硫醚盐的要么热稳定性差，要么不易买到。此外，双（三氟甲基）二硫醚可以作为两个硫醇化试剂和氧化剂。因为其硫醇氧化成二硫化物的能力，二甲基亚砜（DMSO）被选作溶剂，使潜在的在原位再生 CF3SH 到（CF 3 S）2。研究了 8-氨基喹啉的 4-叔丁基羧酸酰胺与（CF 3 S）2的反应相对于醋酸铜的量（表1） 。化学计量后的乙酸铜得到所需产物较好的转化率（第 1 项） 。醋酸铜（2）的量减少到0.8 和 0.5 当量时产品的产率得到提高（项 2 和 3） 。但是，如果采用 0.2 当量的醋酸铜，只有 44的 2 形成（项 4） 。因此，选择 0.
6、5 当量的醋酸铜作进一步研究。表 1 中. 优化的 C - H 键三氟硫基化aNHNOtBuCu (OAc)2x equiv.F3CS-SCF3 DMSO, 100NHNOF3CSSCF3tBu12a产量取决于 NMR。请参阅支持有关详细信息。相对于羧酸衍生物的反应范围如表 2 所示。各种酰胺包含不同的电子给予体和回收基团是提供产品的中度至良好收益的合适底物。该反应没有表现出任何深刻的电子偏向，富电子（2，3，7）和贫电子的苯甲酰胺（4，5,6，8）均给予良好产率的产品。该反应得到了双功能化产品即使存在间位取代的酰胺（9） ，相反我们以前的钯催化芳基化的方法，在这种情况下只获得单芳基化的产品。
7、此外，该反应表现出良好的官能团耐受性。甲基溴化铵（5） ，酯（6） ，和氯化物的功能（8）是耐受性。五元和六元杂环底物也反应。烟酰胺（10）和 3 - 噻吩羧酸酰胺（11）被转换为综合有用的产量的双取代产品。N-（4 - 叔丁基苯甲酰基） - 8 - 氨基喹啉有选择的单三氟甲基硫基化无法在多种条件下实现。无论是低转化率还是约 1/1 混合物的单和双取代产品都能得到。表 2. 铜催化羧酸衍生物三氟甲基硫基化aNNHOHHRCu(OAc)20.5 equiv. F3CS-SCF3 DMSO, 90-110, 4 -14 hrsNNHOSCF3F3CSRNNHOSCF3F3CStBu2 2, 76%
8、NNHOSCF3Me7 7, 63%NNHOSCF3F3CSOMeNNHOSCF3Cl Cl 3 3, 67%8 8, 59%NNHOSCF3F3CSFNNHOSCF3F3CS OMe 4 4, 73%9 9, 70%NNHOSCF3F3CSBrNNHOF3CSSCF35 5, 70%1 10 0, 43%NNHOSCF3F3CSCOOMeNNHOSSCF3F3CS6 6, 72%1 11 1, 56%a产量是分离的产量。酰胺（1 当量） ，CF3SSCF3（2 - 2.5 当量） ，醋酸铜（0.5 当量） ，DMSO，90-110。我们很高兴地发现，芳基和烷基二硫化物也是十分活的硫基化试剂。
9、邻甲苯甲酸酰胺与各种二硫化物的反应如表 3 所示。一个简短的优化表明该反应使用二苯基二硫化物试剂需要 K2CO3，以达到高转化率（12） 。各种二烷基（13-16）和二芳基硫化物（12，17）是反应的，并且产品收率高。大概是由于空间体积的增加，通过使用二 - 叔丁基二硫醚（14） ，得到稍低的收率。在反应条件下硝基基团（17）具有耐受性，该方法还显示优异的官能团耐受性。表 3. 二硫醚适的 C-H 键硫基化aNNHOHMe+RSSRCu(OAc)2 0.5 equiv. 100 - 110 DMSONNHOMeSRNNHOMeSPhNNHOMeSiPHHNHOMeStBuNNHOMeSnBuN
10、NHOMeSPhNNHOMeSNO21 12 2b, 86%1 13 3, 90%1 14 4, 69%1 15 5, 87%1 16 6, 85%1 17 7, 81%a产量是分离的产量。酰胺（1 当量） ，RSSR（2 - 2.5 当量） ，醋酸铜（0.5 当量） ，DMSO，100-110。b K 2 CO 3添加剂（1 当量） 。请参阅详细支持信息。通过采用醋酸铜，二硫化物试剂，和吡啶甲酸基团，苯甲胺衍生物也可以硫基化。相较于 8 - 氨基喹啉苯甲酰胺，苄基胺的吡啶甲酰胺需要化学计量量的铜（II）乙酸促进剂和较高的反应温度。对 - 氟-，-二甲基苄胺和 2,4 - 二甲基基-甲基苄胺酰
11、胺的单 - 正丁基硫基化有良好的产率（18 和 19） 。，-二甲基苄胺吡啶甲酰胺的对 - 甲氧基苯基硫基化得到收率 62的单取代产物，伴随着产率为 16的二取代产物（图 20A 和 20B） 。 - 乙基苄胺和 -甲基-3-甲氧基苄胺酰胺，得到大致等量的单 - 和二取代的产品（21A，21B，22A，和 22B）的混合物。N - （1 - 甲基-1 - （4 - 氟苯基）乙基）吡啶甲酰胺的三氟甲基硫基化，得到产率为 5的单取代产物。虽然该反应在这一刻的机制目前还不清楚，有两个相关的发现可以讨论。首先，它是已知的硫醚配位体稳定高价的铜（） 。在某些情况下，二硫化物可以氧化铜（I）为铜（III）
12、 。其次，斯塔尔已经表明，亲核试剂可以与芳基铜（）反应得到 C - 杂原子的耦合产品。由酰胺的 N-甲基化，然后通过碱性水解，8 - 氨基喹啉基团可以在一个两步骤的过程中被有效地除去。能得到高收率的三氟甲基巯基化酸（方案 2） 。表 4. 铜介导的亚磺酰胺衍生物aNHNOHHR1R2R3Cu(OAc)2 1-2 equiv.RSSR, DMSO, 130Thiolated AmideN OHNMeFSnBuMeN OHNMeSnBuMeMeN OHNMe MeSOMeMeOSSOMeNH MeMeONN OHNEtSnBuN OHNEtSnBuN OHNMeSnBuSnBuOMeN OHNMe
13、SnBuOMe SnBu1 18 8, 70%19, 63%2 20 0A Ab, 62%2 20 0B Bb, 16%2 21 1A A, 25%2 21 1B B, 36%2 22 2A A, 42%2 22 2B B, 26%a产量是分离的产量。酰胺（1 当量） ，RSSR（2-2.5 当量） ，醋酸铜（1 -2 当量） ，DMSO，130。b K 2 CO 3添加剂（1 当量） 。计划 2. 8 - 氨基喹啉助剂去除F3CSSCF3tBuHNO8AQ1. KHMDS THF, 0 2. Mel, 0F3CSSCF3tBuNO8AQMe NaOH EtOH, 130F3CSSCF3tBu
14、OHO8AQ = 8-aminoquinolyl85% over 2 steps为了确认铜作为活性催化剂的作用，进行了对照实验。用试剂级和超纯醋酸铜，得到几乎相同的结果，这表明用污染物催化是不可能的。如果铜盐被省略，就不能得到产物（方案 3） 。计划 3. 对照实验NNHOtBuNNHOSCF3F3CStBuCu(OAc)20.5 equivCF3S-SCF3 DMSO, 100，6h98% Cu(OAc)2(reagent grade), 74% (19F NMR) 99.999% Cu(OAc)2(ultra pure), 78% (19F NMR) no Cu(OAc)2 2% conv
15、ersion总之，我们已经开发出一种直接的方法，苯甲酸衍生物 -SP2的 C-H 键和 -SP2苄胺衍生物的 C - H 键附加的辅助硫基化。该反应在升高的温度下，采用催化和化学计量的醋酸铜，二硫醚试剂，和二甲基亚砜溶剂进行。廉价的乙酸铜的利用和可移除的引导组有显著的优点，可反应的实用性增加。反应表现出很高的通用性，向着邻位 C-H 键的优良选择性，以及良好的官能团耐受性。这种方法提供了一种新的直接的方式制备芳基三氟甲基硫醚。转化机理的研究以及尝试去孤立反应中间体正在进行。致谢：致谢：我们感谢，韦尔奇基金会（批准号：E-1571） ，国家普通医学科学研究所（批准No.R01GM077635） ，卡米尔和亨利德雷福斯基金会，和诺曼 Hackerman 高级研究计划对本研究的支持。
