临床药理学讲义

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1、1临床药理学绪论临床药理学绪论第一节第一节 引言引言 一、临床药理学概念一、临床药理学概念 临床药理学 clinical pharmacology： 为研究药物在人体内作用规律和人体与药物、以及药物间相互作用过程与规律的一门交叉学科。 临床药理学从药理学科中发展起来，以药理学和临床医学为基础。 二、临床药理学研究目标二、临床药理学研究目标 促进医药结合 基础与临床结合 指导临床合理用药与治疗水平 推动医学与药理学发展 三、临床药理学发展背景：药物不良反应三、临床药理学发展背景：药物不良反应 20 世纪 60 年代 西方国家发生沙利度胺事件 近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代 药 品 中 毒

2、 事 件 19351937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡 177 人（美） 1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死 170 人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴 600 多例生殖器官男性化（美） 19541956 有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡 100 人(法) 19591961 反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生 200010000 人， （德、西欧）19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘视 神经病变 (日本) 其他 甘汞(应用百年)，氨基比林(应用 47 年)发现骨髓抑制，阿司匹林 (应用 39-50

3、)确证可致胃出血，氯霉素应用多年发现骨髓抑制。 澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。 全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的 ADRs 报告，还定期通报药物安全信息。 第二节第二节 临床药理学发展概况临床药理学发展概况 一、国外临床药理学的发展简介一、国外临床药理学的发展简介 （一）概 述 20 世纪 30 年代提出临床药理学概念 1947 年，美国首次授予临床药理学代表人物 Harry Cold 教授为院士 1954 年 John Hopkins 大学建立第一个临床药理室 1972 年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)

4、医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修 （二）机构建设及国际会议 1967 年，意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会 1971 年，美国也正式成立了临床药理学会 国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组。 1980 年，英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议 1983 年和 1986 年，美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩分别召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议 以后大约 3 年召开一次国际临床药理学与治疗学会议2二、二、 我国临床药理学的发展简介我国临床药理学的发展简介 （一） 建立了临床药理研究机构 19

5、80 年，卫生部在北京医学院成立临床药理研究所 1984 年，卫生部相继建立临床药理培训中心 1980 年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构 （二） 建立学术机构，出版专著， 开展学术交流活动 1982 年在北京成立了中国药学会药理学会临床药理专业委员会，现已成为中国药理学会二级分会，即中国 药理学会临床药理专业委员会。 出版著作：临床药理学(上、下册，徐叔云等主编)临床药理学(李家泰主编)临床药理学(徐叔云主编) 1985 年，经国家科委批准中国临床药理学杂志创刊。 自 1979 年以来，先后举行了 7 次全国性的临床药理学术研讨会。 （三） 建立药物临

6、床研究基地 卫生部自 1983 年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个 卫生部临床药理基地。 汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中。 组建了药品审评专家库。 第三节第三节 临床药理学研究内容临床药理学研究内容 一、药物效应动力学一、药物效应动力学； 研究药物对各种人群生理生化功能的影响，确定新药的人用剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系； 药效学研究目的： 确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用； 观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。 用药代动力学原理

7、来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。 二、药物代谢动力学与生物利用度二、药物代谢动力学与生物利用度 主要进行人体内药动学研究，一般以房室模型进行模拟和研究； 生物利用度亦应用药动学原理，对药物在人体内的吸收情况进行评价； 药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。 分类： 绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下面积(AUC)之比； 相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线下面积(AUC)之比； 三、毒理学研究三、毒理学研究 定义： 在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发

8、性反应等。 方法： 在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查； 出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。 四、新药临床试验四、新药临床试验 评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断。 我国 1999 年 5 月 1 日实施药品审批办法将我国新药的临床试验分为 4 期： 期：小范围正常人群中进行； 目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提 供依据；提出新药安全有效的给药方案。 例数：健康志愿者 2030 人。 期：随机盲法对照试验。 目的：初步评价药物有效性和安全性。 即确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，推荐临床给药剂

9、量； 要求：由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。 例数：病例数不少于 100 例。 期：扩大试验样本量，多中心临床试验；3目的：进一步在较大范围内评价有效性、安全性；是期临床试验的延续。 要求：在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。即不少于 3 个临床药理 基地试验单位参于，每个中心的病例数不得少于 20 例。 一般不要求双盲法。 例数：总病例数不少于 300 例。 期：新药上市后监测(post marketing monitoring) 目的：进一步考查新药的安全有效性。 即在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。以期对新药的临床应用价

10、值做出进一步评价，进 一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。 方法：对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案进一步扩大临床试验。 期临床试验的内容 扩大临床试验； 特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设 计临床试验方案； 补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察。 五、研究药物相互作用五、研究药物相互作用 定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。 药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害 的不良反应。 重点是毒

11、副反应的观察。 注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。 第四节第四节 临床药理学的职能临床药理学的职能 一、任务一、任务 1.新药的有效性与安全性作出科学评价； 进行血药浓度监测，调整给药方案，安全有效使用药物； 2.市场药物再评价与药物不良反应监察： 对上市药物经常进行与常用药物对比，比较其优缺点，随时制定合理用药方案，指导临床合理用药； 监察上市药物和临床常用药物不良反应，保障人民安全用药； 3.治疗药物应用与病人会诊： 通过医疗与会诊，指导合理用药，提高疗效； 4.教学与培训： 培养造就新一代即有临床医学基础，又掌握药理学与临床药理学理论与研究方法的临床药理专

12、业人才，并促使临 床医生知识更新，适应现代临床医学医疗教学与科研的需要。 第五节第五节 新药的临床药理评价新药的临床药理评价 新药概念： 新药指未曾在我国境内上市销售的药品。 已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。 临床药理研究是新药研究的关键阶段 只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效。 发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应； 是药政管理部门批准新药的最终依据。 新药临床研究的必备条件 (1)了解新药特性 (2)了解新药剂型及生物利用度等有关数据 (3)了解新药临床前药理资料 (4)了解新药临床前毒理资料 (5)遵守 GCP 原则，

13、提出人体试用计划，报请本单位学术机构及伦理委员会审查： 研究目的及计划 药品的质量及剂型 进行人体试验的研究人员名单（合格证明，学历，曾进行临床试验的经验） 设备条件及安全保障措施 发给研究成员的研究资料，包括适应症范围，可能出现的副作用和处理方法 所需受试者的入选条件，数量及分组条件，以及如何处理中途退出病例4 提出初试剂量和增加剂量的方法和依据，给药途径和间隔时间 评价指标和方法要求 指出立即报告的与该药理、毒理有关的重要反应 附有详细说明的受试者知情同意书 第六节第六节 临床试验的道德要求临床试验的道德要求人体试验必须的道德规范：人体试验必须的道德规范： 坚持符合医学目的的科学研究； 维

14、护受试者的权益； 尊重受试者的人格和知情同意的权利； 确保试验资料的科学性和可靠性； 必须对受试者的个人权益给予充分保障； 纽伦堡法典：国际上关于人体试验第一份正式文件； 赫尔辛基宣言：1964 年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际 医德规范。 纽伦堡法典纽伦堡法典主要内容主要内容 1受试者的自愿同意绝对必要 2. 实验应该收到对社会有利的富有成效的结果，用其他研究方法或手段是无法达到的，在性质上不是轻率和不必 要的。 3实验应该立足于动物实验取得结果，对疾病的自然历史和别的问题有所了解的基础上，经过研究，参加实验的 结果将证实原来的实验是正确的。 4实验

15、进行必须力求避免在肉体上和精神上的痛苦和创伤。 5.事先就有理由相信会发生死亡或残废的实验一律不得进行，除了实验的医生自己也成为受试者的实验不在此限。6实验的危险性，不能超过实验所解决问题的人道主义的重要性。 7必须作好充分准备和有足够能力保护受拭者排除那怕是微之又微的创伤、残废和死亡的可能性。 8.实验只能由科学上合格的人进行。进行实验的人员，在实验的每一阶段都需要有极高的技术和管理。 9.当受试者在实验过程中，已经到达这样的肉体与精神状态，即继续进行已经不可能的时候，完全有停止实验的 自由。 10在实验过程中，主持实验的科学工作者，如果他有充分理由相信即使操作是诚心诚意的，技术也是高超的， 判断是审慎的，但是实验继续进行，受试者照样还要出现创伤、残废和死亡的时候，必须随时中断实验。 第七节第七节 基本药物与基本药物政策基本药物与基本药物政策 一、基本药物概念 是指一个国家根据各自国情，按照符合实际的科学标准从临床各类药品中遴选出的疗效可靠，不良反应轻、质量 稳定、价格合理、使用方便的药物。 实施国家基本药物政策，保障基