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1、 一、概述一、概述早在 19 世纪,遗传学家就提出了“基因“的概念,即基因是决定生物性状的遗传物质基础。1953 年,沃森和克里克发现脱氧核糖核酸(DNA)双螺旋分子结构,科学家们对基因的认识有了突飞猛进的进步,进一步从本质上证实基因是决定人类生、老、病、死和一切生命现象的物质基础。同时,在探求基因结构和功能的过程中,研究基因的技术体系也日臻完善。20 世纪70 年代,DNA 重组技术(也称基因工程或遗传工程)终获成功并付诸应用,分离和克隆基因成为现实,以基因研究为主要内容的分子生物学遂成为生命科学中的带头学科和高新科技领域的一道靓丽的风景线。现代遗传学家认为,基因是 DNA(脱氧核糖核酸)分
2、子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称,是具有遗传效应的 DNA 分子片段。基因位于染色体上,并在染色体上呈线性排列。基因不仅可以通过复制把遗传信息传递给下一代,还可以使遗传信息得到表达。不同人种之间头发、肤色、眼睛、鼻子等不同,是基因差异所致。人类只有一个基因组,大约有 5 万10 万个基因。1984 年,美国科学家首先提出全面研究人类基因组的问题。1988 年,美国国会批准了“人类基因组作图和测序计划“,即“人类基因组计划“ (human genome project, 简称HGP)。1990 年 10 月 1 日,“人类基因组计划“正式启动,预计耗资 30 亿美元,于21 世纪初完成对人
3、类大约 10 万个基因序列的测定工作。该计划旨在阐明人类基因组 30 亿个碱基对的序列,发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置,破译人类全部遗传信息,使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。 “人类基因组计划“出台后,迅速引起强烈的反响。西欧、日本、俄罗斯及印度等国也制订了自己的计划。经蹉商,1988 年,即美国国会批准该计划的当年,美、日等 23 国联合成立“人体基因组组织“,共有 400 多位科学家参加。中国是一个“基因大国“,对基因研究非常重视,1993 年中国的“人类基因组计划“启动。一项宏伟的跨世纪工程在世界范围内全面展开。人类共有 10 万条基因,每个基因都由数万个碱基对组成,按
4、顺序排列组成 DNA 链。人类基因组计划的目标,就是要寻找出人体所有 10 万个基因 30 亿个碱基对在 DNA 链上的准确位置,弄清各个基因的功能,对它们进行编目,最终绘制出包含人体全部遗传密码的图谱。绘制人类基因图谱,被喻为“编写一部反映人类全部遗传信息的大百科全书“。假定每 10 个基因为 1 卷,这部大百科全书就是 1 万卷,平均每卷 30 万字,总字数 30 亿。如此艰巨、浩大的系统工程,堪与“曼哈顿原子弹工程“和“阿波罗登月计划“相媲美,并称“20 世纪三大科学工程“。理论上讲,图谱绘制完成之后,所有关于人类生长、发育、衰老、遗传病变的秘密都将随之揭开,科学家将拥有新的工具征服癌症
5、、艾滋病、肝炎和肺结核等。医生将可以给病人植入正常的基因,替代引起疾病的变异基因,使病人恢复健康。二、二、 “人类基因组计划人类基因组计划“的意义的意义医学领域 “人类基因组计划“的完成,将从本质上揭示各种遗传病、癌症、心血管病以及神经病和精神病的病因、发病机制、诊断和防治途径,使医学发生继微生物学的建立和细菌致病及其防治的重大发现以来的第二次革命。第一次医学革命使人类的平均寿命从 3040 岁提高到 70多岁。本次革命的完成,有可能使人的平均寿命进一步提高到 120150 岁。2000 年不仅标志着新千年的开端,而且还标志着绝大多数人类基因组测序工作已经完成。目前尚需进行大量的工作,以了解这
6、一人类生物学指导手册是如何完成其多种功能的。但是,人类基因组给医学实践带来的后果可能是很深远的。对个体罹患疾病的危险以及个体对药物的反应等进行遗传预测将是未来十年左右的医学主流。随后,不久就将开始进行设计药物的研制,这些设计药物将建立在以疾病过程中受损的分子途径为主要目标的基因组方法基础上。有可能出现误用遗传信息的现象,如在争取健康保险或工作场所产生歧视,都应该迅速、有效地解决。基因药物在许多疾病的诊治革命中仍占据着绝对的优势,很有前景。生物学领域 DNA 分子结构的发现标志着生物学进入分子生物学的水平。未来生物学将在弄清人类和其他生物基因组结构及“遗传语言“破译的基础上,阐明控制发育的遗传程
7、序及其进化,并进一步从发育机制的进化来阐明形态进化,最终将在分子水平上实现遗传、发育和进化的理论大综合。这种理论大综合将使人类进一步遵循物种进化的规律,真正有效地改造物种、保护物种,在人工参与下实现物种的全面改良与进化。农业领域 “人类基因组计划“带动了动植物基因组的研究。如在水稻方面,1994 年 7 月国际上建立了水稻基因组全库,1997 年又完成水稻基因组物理图的构建并进一步开始整条染色体测序工作。中国从 1992 年开始实施“水稻基因组作图和测序计划“,计划在 1015 年内完成水稻基因组全序列的测定,并把阶段成果应用于水稻育种上。信息技术领域:因能够携带生物体各细胞拥有的大量遗传物质
8、,蕴含着巨量的信息。从中得到启示的计算机专家正同数学家、分子生物学家、化学家们通力合作,研制 DNA 计算机,即基因计算机或分子计算机。总之,基因组是遗传信息的“总词典”,是动物发育和细胞功能活动的“总程序”和生物进化的“总档案”。掌握了遗传语言,就等于掌握了开启基因组信息宝库的钥匙。 “人类基因组计划”将成为 21 世纪生物学研究的前沿和焦点。三、人类基因组的测序和分析三、人类基因组的测序和分析在人类基因组探索过程中,人类基因组工程的科学家和美国塞莱拉公司的科学家采用了两种不同的测序和分析的方法。塞莱拉公司的核心分析方法被称为“霰弹法”,人类基因组工程则采用了“克隆法”。塞莱拉公司研究组包括
9、 282 位来自美国、欧洲、澳大利亚、以色列和西班牙的研究机构的人员,他们代表了 12 个不同的学术机构、非盈利机构和商业性组织。科学家们从 3 女 2 男 5 位志愿者体内提取了 DNA 样品,他们包括 1 名非洲裔美国人,1 名亚裔、1 名拉美裔和 2 名白人。霰弹法是一个高度计算机化的方法,它是先把基因组随机分成已知长度(2000 个碱基对、1 万个碱基对、5 万个碱基对)的片段,然后用数学算法将这些片段组装成毗邻的大段,并确定它们在基因组上的正确位置。由公共经费支持的人类基因组工程则采用另一种方法,即先复制更大段的人类基因序列,然后将它们绘制到基因组的适当区域,这种方法需要研究人员在早
10、期把较多的时间和精力放到克隆和绘制草图上,而塞莱拉公司的方法是在后期需要做大量的计算工作。塞莱拉公司的科学家先用霰弹法测序 DNA,并将整个基因组覆盖 8 次,然后用两个数学公式将人类基因组序列多次组装起来,确定出了基因中的转录单元,预测出了 60%的已识别基因的分子功能。最后研究人员将人类基因组信息与此前已完成的果蝇和线虫的基因组序列进行比较,从而找出了三者共有的核心功能。四、人类基因组计划的研究成果四、人类基因组计划的研究成果经过多国科学家的共同努力,1999 年 11 月 23 日,美国国家科学院的官员和参加人类基因组计划的科学家们庆祝人类基因组计划公众 DNA 测序工作完成第 10 亿
11、个碱基对的测定。12 月 1 日,一个由英、美、日等国科学家组成的研究小组宣布,他们已经破译了人类第 22 对染色体中所有(545个)与蛋白质合成有关的基因序列,这是人类首次了解了一条完整的人类染色体的结构,它可能使人们找到多种治疗疾病的新方法。研究显示,第 22 对染色体与免疫系统、先天性心脏病、精神分裂、智力迟钝和白血病以及多种癌症相关。完成对第 22 对染色体的测定,将对这些疾病的早期诊断和治疗起到帮助作用。这一成果是宏大的人类基因组计划的一个里程碑。人类基因组计划是当代生命科学一项伟大的科学工程,它奠定了 21 世纪生命科学发展和现代医药生物技术产业化的基础。原计划用 15 年时间即到
12、 2005 年完成 30 亿碱基对全部序列测定,但由于它在科学上的巨大意义和商业上的巨大价值,使得这一计划完成时间一再前提。1998 年对原计划进行了修改,准备提前两年即 2003 年 3 月完成测序工作。有关人士认为,从商界介入人类基因组力度看,估计完成时间还会再提前。五、基因及基因组研究大事记五、基因及基因组研究大事记18601870 年 奥地利科学家孟德尔根据豌豆杂交实验提出遗传因子概念,并总结出孟德尔遗传定律。1909 年 丹麦植物学家和遗传学家约翰逊首次提出“基因”这一名词,用以表达孟德尔的遗传因子概念。1944 年 3 位美国科学家分离出细菌的 DNA(脱氧核糖核酸),并发现DNA
13、 是携带生命遗传物质的分子。1953 年 美国人沃森(Watson)和英国人克里克(Crick)通过实验提出了DNA 分子的双螺旋模型。 1969 年 科学家成功分离了第一个基因。1990 年 10 月 被誉为生命科学“阿波罗登月计划“的国际人类基因组计划启动。这一计划的最终目的是测定人类基因组 30 亿个基本化学组成(称为碱基对或核苷酸),进而揭开与人类的生老病死有关的数万个基因的相互关系。 人类基因组计划一开始就是个合作计划,就因为它太重要了。6个国家的 16 个中心上千名科学家参加。其中美国占 54%的份额,英国占33%,日本占 7%,法国约占 3%,德国约占 2%,中国占 1%。每个国
14、家所占的份额同该国的生物产业水平成正比。美国最强,故所占的份额最大。美国政府对人类基因组计划投资 30 亿美元,平均 1 个碱基对 1 美元的预算开支。 1998 年 一批科学家在美国罗克威尔(Rockville)组建塞莱拉遗传公司,与国际人类基因组计划展开竞争。塞莱拉遗传公司为私营公司,该公司力图获得基因组数据的专利,或相当长的时间内封锁有关数据。这种做法遭到科学界的反对。嗣后,塞莱拉公司采取与多国科学家联合,公布基因研究的有关数据。但这种竞争依然存在。1998 年 12 月 一种小线虫完整基因组序列的测定工作宣告完成,这是科学家第一次绘出多细胞动物的基因组图谱。1999 年 9 月 中国获
15、准加入人类基因组计划,负责测定人类基因组全部序列的 1%。中国是继美、英、日、德、法之后第 6 个国际人类基因组计划参与国,也是参与这一计划的惟一发展中国家。为了按时完成 1%的工作量,即 3 号染色体上的 3000 万个碱基对的测序,位于北京郊区的空港华大基因研究中心大楼昼夜地工作,付出了艰辛的劳动。中国的贡献是国际人类基因组“工作草图”总体的一部分。1999 年 12 月 1 日 国际人类基因组计划联合研究小组宣告,完整破译出人体第 22 对染色体的遗传密码,这是人类首次成功地完成人体染色体完整基因序列的测定。 2000 年 4 月底 中国科学家按照国际人类基因组计划的部署,完成了 1%人
16、类基因组的工作框架图。2000 年 5 月 8 日 德、日等国科学家宣布,已基本完成了人体第 21 对染色体的测序工作。2000 年 6 月 26 日 科学家公布人类基因组工作草图,标志着人类在解读自身“生命之书”的路上迈出了重要一步。2000 年 12 月 14 日 美英等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱。这是人类首次全部破译出一种植物的基因序列。2001 年 2 月 12 日 中、美、日、德、法、英 6 国科学家和美国塞莱拉公司联合公布人类基因组图谱及初步分析结果。科学家首次公布人类基因组草图“基本信息”。六、人类基因组六、人类基因组“中国卷中国卷”大事记大事记1995 年 杨焕明等人呼吁参与国际人类基因组计划。1998 年 6 月 中国科学院遗传所人类基因组中心挂牌成立,宣布开展大规模测序和建设相关技术平台的发展计划,由 4 位美国科学院院士及一位诺贝尔奖得主组成国际顾问组,引起国际社会广泛关注。1998 年 10 月 国际人类基因组计划协作组宣布加快工作速度,将人类基因组计划提前到 2003 年完成,遗传所人类基因组中心获得中科院资助。1999 年 4 月
