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1、特发性肺间质纤维化治疗的临床医学进展吉林大学附属中日联谊医院 作者：宋炳慧肺间质纤维化是多种原因引起的急慢性肺部疾病的共同结局，是危害当代人类健康的重要疾病，主要表现为进行性呼吸困难，其发病率及死亡率逐年增高。据报道，特发性肺纤维化( idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)确诊后平均存活期为 24 年，5 年生存率仅为 30%50%。近年来，随着对肺纤维化发病机制的深入研究，国内外的研究热点集中于寻找新的抗纤维化药物，并尽可能在疾病的早期进行干预治疗。现将目前对肺间质纤维化的治疗现状及进展综述如下。 1 西药治疗西药治疗1.1 传统的激素与免疫抑制剂治疗 糖皮质激素
2、是传统的治疗肺纤维化的主要药物，临床应用较多的是泼尼松，可抑制炎症和免疫反应，减轻肺泡炎，从而延缓肺纤维化的进程，但它仅对 20%的 IPF 患者有效，而且常常为一过性反应。无论何种致病原因，免疫反应均参与了肺间质纤维化的形成，常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素 A 等，目前大多采用口服小剂量皮质激素与免疫抑制剂联合治疗。但是在临床上这些治疗方法都不能明显改善患者的生活质量或延长其生存期，甚至有的药物因较大的副作用而表现为弊大于利。1.2 秋水仙碱与 D-青霉胺 秋水仙碱是一种较早应用于临床治疗肺纤维化的药物，它可以强有力的抑制体内成纤维细胞增殖，使胶原合成减少(抑制微管蛋白聚合，
3、干扰胶原分泌，而不是阻断胶原 mRNA 转录)秋水仙碱还具有抗炎效应，可抑制中性粒细胞代谢、趋化、迁徙，并抑制肺泡巨噬细胞释放纤连蛋白Fn 和血小板源性生长因子 PDGF 此外，它还可以刺激胶原酶的活性，增强其对胶原物质的降解。患者对秋水仙碱具有良好的耐受性，副作用也比较少，可以替代泼尼松作为一线药物治疗肺纤维化。但是也有一些研究认为秋水仙碱并不能明显改善患者的预后，故还需进行大规模前瞻性研究来确定其疗效。D-青霉胺是铜离子络合剂，而铜离子是赖胺酰氧化酶的重要辅助因子，故本药能抑制该酶的活性，使新分泌的胶原不能相互交联，鉴于其毒性并且缺乏对照研究从而使其应用受限。1.3 吡非尼酮 是一种新的抗
4、纤维化药物，可通过降低肺血管通透性，下调细胞间黏附分子 ICAM-1 水平，抑制炎症细胞迁移及在转录水平抑制转化生长因子 TGF- 及型、型胶原 mRNA 表达来发挥其作用。动物实验发现口服吡非尼酮可以显著减轻 BLM 引起的肺功能紊乱，减少肺组织中羟脯氨酸含量。Raghu 等在一小规模临床试验中发现吡非尼酮可以稳定患者呼吸道的功能和症状。吡非尼酮对晚期严重的 IPF 患者具有稳定病情的作用，又因其副作用较小，故有很好的依从性。该药在实验和临床中显示出的较好的抗纤维化效应，使人们对其治疗肺纤维化充满了信心，但是还需大量临床研究才能进一步肯定其疗效。1.4 抗氧化剂抗氧化剂 正常人肺组织中存在着
5、氧化/抗氧化的平衡，肺泡上皮黏液含有维生素 C、谷胱甘肽(GSH)、铜蓝蛋白、SOD、过氧化氢酶等抗氧化物质，可对抗吸入的或炎症细胞释放的氧活性物质，纤维化时，活性氧代谢产物大量增加，从而导致氧化/抗氧化系统失衡，过度的氧化应激反应可进一步损伤肺上皮细胞。GSH 是细胞内重要的抗氧化剂，IPF 患者及 BLM 诱导的大鼠肺纤维化模型的支气管肺泡灌洗液(BALF)及肺泡上皮黏液中 GSH 显著缺乏。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一种还原剂，目前在肺纤维化的治疗中对其研究较多，可通过脱乙酰基形成半胱氨酸，刺激 GSH 的合成。NAC 可消除 HO、OH-、HOCL，
6、并且可以抑制 TNF-、IL-1 等细胞因子的产生，因而对肺泡上皮具有保护作用。Behr 等给予 IPF 患者大剂量 NAC 12 周后，发现其肺功能明显改善。目前认为 NAC 可作为肺纤维化的辅助治疗手段，但还需更多的临床实验予以证实。烟酸可补充因氧自由基过多而消耗的 NAD 和 ATP，牛磺酸能结合 HOCL 而稳定生物膜，此外它们还可能通过抑制 NF-B 活性，使其调控的 IL-1、TNF-、IL-6 和 TGF- 等细胞因子表达水平下降，从而减轻肺纤维化。1.5 血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI 血管紧张素
7、 2能刺激成纤维细胞产生基质，而血管紧张素 2 受体拮抗剂则可以减少胶原蛋白的合成，夏蕾等对血管紧张素转化酶(ACE)活性在博莱霉素诱导的大鼠肺间质纤维化过程中的动态变化进行了观察，结果表明 ACE 抑制剂卡托普利(CPT)能显著降低血清中 ACE 的活性，减少肺内胶原的表达，减轻肺泡炎和肺纤维化的程度，但在对使用 ACEI 类药物的临床观察中，Nadrous HF 等发现对特发性肺间质纤维化的患者，其服用 ACEI 类药物并没有显著的疗效，故 ACEI 类药物的临床有效性还需进一步研究。1.6 大环内酯类抗生素 以红霉素为代表的大环内酯类抗生素具有抗感染和免疫调节作用。有研究发现在用红霉素治
8、疗BLM 诱导的肺纤维化动物模型中，红霉素可抑制肺泡巨噬细胞中的 NF-B 活性，使 IL-1 和TGF-mRNA 表达水平下降，减轻肺泡炎和纤维化。此外，还有实验认为阿奇霉素可将 BLM 致大鼠肺纤维化模型中以 IL-10 升高为主的 Th2 优势逆转为 IFN- 为主的 Th1 优势，从而减轻了肺组织炎症损伤和肺纤维化的程度。1.7 花生四烯酸代谢产物的调节 花生四烯酸环加氧酶代谢产物前列腺素 E2(prostaglandin，PGE2)具有免疫调节和抗纤维化效应，可抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积，并且还可以阻断成纤维细胞趋化聚集脂加氧酶代谢产物白三烯则具有相反作用，可加重肺的炎症损伤，促进
9、纤维化的发生。在鼠肝纤维化的实验中，PGE2 的治疗作用已得到了证实。另有实验证实，脂加氧酶抑制剂及白三烯拮抗剂均有一定的抗纤维化作用。1.8 其它 松弛肽是由妊娠子宫分泌的一种蛋白质，可抑制 TGF- 诱导的人成纤维细胞生成胶原和纤维连接蛋白，增加基质金属蛋白酶的表达，减少金属蛋白酶组织抑制剂的产生，有抗纤维化作用洛伐他汀可维持细胞内环境稳定，在体外实验中可诱导人成纤维细胞凋亡苏拉明过去用于治疗盘尾丝虫病，有抗病毒活性，具有独特的拮抗生长因子的特性，动物实验显示苏拉明可延缓伤口愈合，但是在体外试验中该药并不能降低肺成纤维细胞表达胶原 mRNA，故其抗纤维化的疗效还需证实卤夫酮可抑制人成纤维细
10、胞大量合成型胶原此外，解胶酶、磷酸二酯酶抑制剂、抗血栓形成剂、血栓烷素 B4(LTB4)拮抗剂、-生育酚等均有抗纤维化的报道。 2 细胞因子治疗细胞因子治疗 近年来，随着分子生物学技术的发展和改进，人们发现许多细胞因子，炎症介质以及多种细胞都与肺纤维化的发生有关，它们相互作用，形成复杂的细胞因子网络，在肺纤维化的发生发展中起着重要的调控作用。针对众多细胞因子中一个或几个关键成分的作用加以干预，为肺纤维化的治疗提供了一些新的思路和方法。2.1 肿瘤坏死因子-(TNF-) TNF- 是一种细胞毒细胞因子，它能促进炎症细胞的聚集和浸润，还可以刺激间充质细胞增生，调节凋亡和肺纤维化时的胶原合成。鉴于
11、TNF- 的以上生物学效应，目前人们进行了大量的实验和观察，希望能够通过抑制 TNF- 的合成及功能来减轻或调节肺的纤维化:抗 TNF- 单克隆抗体几乎可以完全阻断肺中羟脯氨酸的增加，同时光镜下亦未见弥漫性肺泡损伤，这种针对某种特定致纤维化因子的单克隆抗体对人体安全可靠，将是一种很有前途的治疗方法，国外 TNF- 的单克隆抗体已经上市，并已用于临床试验，这使阻断 TNF- 生物学活性的治疗不久将成为现实用人重组的 TNF- 受体(TNF-R)不但可以阻止 BLM 或二氧化硅诱导的肺中羟脯氨酸的增加，对于已形成的肺纤维化亦有一定的逆转作用，动物实验已证实，重组可溶性 TNF-R 可以减轻 BLM
12、 或二氧化硅诱发的肺纤维化有关 TNF 受体的抗体也正在研究中。2.2 转化生长因子-(TGF-) TGF- 是目前研究最深入作用最重要的一类细胞因子，具有多种生物学活性，可参与细胞生长与分化的调控，可刺激或抑制多种细胞的增殖，促进细胞间质的形成，并对机体免疫系统有着显著影响。目前通过阻断 TGF- 的作用以治疗肺纤维化疾病已引起了人们的很大关注。实验观察中已证实用 TGF- 抗体或抗血清可以明显减轻 BLM 诱发的肺纤维化在仓鼠气管内应用可溶性 TGF- 受体后，可竞争性地与 TGF- 结合，从而明显降低羟脯氨酸水平和脯氨酰羟化酶的活性，组织病理检查显示纤维化改变明显减轻细胞内信号分子 Sm
13、ad7 是 TGF- 拮抗剂，将重组腺病毒载体携带的 Smad 7 cDNA 注入 BLM 诱导的纤维化小鼠支气管内，结果经 northern blot发现鼠的型前胶原 mRNA 被抑制，羟脯氨酸含量减少，而且肺内也无纤维化形态学改变，这就表明转移 Smad 7 基因可以抑制 BLM 引起的肺纤维化的形成核心蛋白聚糖 Decorin 是一种小分子蛋白多糖，也是天然的 TGF- 抑制剂，能抑制培养细胞中 TGF- 的生物学活性。将表达DC 的重组腺病毒载体注入 BLM 诱导的纤维化小鼠中，可以降低肺中羟脯氨酸含量，使 BALF中渗出的中性粒细胞数量显著减少，减轻 TGF- 过度表达所造成的肺纤维
14、化作用，从而证实DC 有抗 TGF- 作用体内一些内源性物质如 2-巨球蛋白也可与 TGF- 结合，从而对其进行内源性的调节随着反义技术的发展，应用反义核苷酸探针在 mRNA 水平上控制 TGF- 的表达，抑制由 TGF- 诱导的胶原蛋白基因转录和胶原蛋白合成也引起了人们的关注此外，维甲酸类固醇受体的超家族，甘露糖-6-磷酸盐，牛黄酸，烟碱酸等也可以通过一定的途径来调节 TGF- 的合成，激活及表达。 此外，我们还要强调一点，TGF- 除了在纤维化过程中诱导基质蛋白的表达和沉积外，还具有许多其它的重要功能，如它可以抑制上皮细胞的生长，阻止角化细胞增生，促进血管形成，是单核细胞和成纤维细胞的化学
15、趋化剂，还可以参与免疫抑制反应。尽管阻断 TGF- 的表达对于实验性肺纤维化模型有一定治疗作用，但同时也会阻断 TGF- 其它的正常生理功能，因此在针对 TGF- 的治疗过程中，应衡量利弊得失，以免引起其它的并发症。2.3 干扰素-(IFN-) IFN- 是一种糖蛋白，在体外可调节成纤维细胞的增殖和胶原合成，可抑制来源于正常人和肺纤维化肺组织中的成纤维细胞 DNA 合成，并减少胶原蛋白的基因表达及合成还可减少 -肌动蛋白的表达并且改变 TGF- 诱导的肌成纤维细胞的表型给 BLM 处理后的小鼠应用重组的 IFN-后可以减少小鼠肺内 TGF-，前胶原 ()和 ()mRNA 表达和胶原的沉积，并使
16、小鼠肺泡灌洗液中淋巴细胞增加，羟脯氨酸水平下降。鉴于 IFN- 的抗纤维化特点，Ziesche 等对部分 IPF患者进行了试验以检验 IFN- 临床的治疗效果。他们用 18 例患者进行了为期一年的随机双盲试验，结果发现用 IFN- 加小剂量泼尼松龙治疗的第一组患者其肺功能，氧分压及临床症状均得到了明显的改善，而仅用糖皮质激素治疗的第二组患者病情恶化，此外，经治疗半年后发现第一组患者肺组织内致纤维化生长因子 TGF-，CTGF 等含量显著降低。这一小规模的临床试验显示延长使用 IFN- 对于 IPF 可能是有效的，这一结果使人们对肺纤维化的治疗充满信心。最近，Raghu 等对 IFN- 治疗 IPF 又进行了一次临床试验，这一大规模，多中心，随机双盲试验也将患者分为两组，一组用 IFN- 加泼尼松治疗，另一组用泼尼松和安慰剂予以治疗，结果发现 IFN- 并不能显著影响肺纤维化的进展，也不能明显改善患者的肺功能和生活质量。目前，
