难治性抑郁症的发病机制

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1、http:/ 15%的抑郁症患者（约 30%的重度抑郁症患者对原来的一系列抗抑郁剂治疗无反应， 40%慢性抑郁症缺乏反应）最终转化为难治性抑郁症(treatment-resistant depressionTRD)。 TRD 的定义多种多样1995 年 1、对于剂量和疗程没有进行明确规定；2、认为同一作用机制内换药的效果比不同作用机 制之间换药差, 但目前尚未得出一致性结论; 3、其观点认为三环类药物优于 SSRI 类药物、 单胺氧化酶抑制剂优于三环类和 SSRI 类太绝对;4、没有考虑增效及合并方案的应用。TRD 1999 年 Souery 模式 如果用 2 种不同种类的抗抑郁药足量、足程（

2、6-8 周）治疗且依从性良好，病人依然 无效称为难治性抑郁症;根据持续时间，又分为难治性抑郁（一年以内）及慢性难治性 抑郁（一年以上）2003 年 麻省医院(MGH)这种方法考虑到了治疗失败次数和治疗方案的优化及强度, 但它不是把 难治程度进行分层, 而是制定成了一个连续变量, 其评分与难治程度呈正比。TRD 评价量表：目前有三种：医生评定的为 the Antidepressant Treatment History Form; the Harvard Antidepressant Treatment History,自我评定的为麻省医院(MGH) Antidepressant Treatme

3、nt Response Questionnaire (ATRQ)灵敏度 75%，特异度 100%。 但样本量少。TRD 发病机制 难治性抑郁症是当今精神医学界的重要难题之一，其致病机制尚不明确，目前普遍认 为，生化、遗传、内分泌、免疫、心理社会因素及解剖结构异常等可能共同导致抑郁 障碍。单胺能假说 上个世纪 50 年代，临床偶然发现单胺类递质耗竭用药利血平在治疗高血压的同时会导 致 15%的病人出现抑郁症表现;而同样的，治疗肺结核的药物因为阻断单胺类递质的降 解而改善了伴发抑郁症患者的抑郁心境。单胺能假说 问题： 没有解决起效时间延迟(单胺类抗抑郁药物起效时间一般为 2-4 周)的问题。 实验

4、性耗竭单胺类递质并不能使健康志愿者产生抑郁样情绪单胺递质耗竭或者功能低下可能是初始介导者和结果之一。抗抑郁药物急性给药即刻增加突触间隙单胺类递质浓度，而后进一步从转录和翻译水平上对下游细胞和分子的 可塑性进行调节？单胺类在难治性抑郁症中的作用 大多数学者认为中枢单胺类递质如 5- 羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等特定神经递 质的含量及其受体功能异常导致抑郁症发病，其中以 5-HT 的作用最为明显。 部分影像学观察，与第一次抑郁发作病人及正常对照组相比，难治性抑郁症患者在前 额叶及前扣带回的背侧区域呈现更低的 5-HT(2A) 受体结合率，差异有显著性。而首 次发作病人与对照组则无统计学差异。单胺

5、类在难治性抑郁症中的作用 NE 的作用与 5-HT 密切相关，NE 能低下可引起精神运动性阻滞，从而影响 5-HT 的摄 取机制，5-HT 和 NE 的改变则可导致情感性精神障碍。 多项证据表明 DA 可能参与了使情绪紊乱的作用机制，且抗抑郁剂安非他酮就是 DA 的 选择性抑制剂，对 5-HT 和 NE 的作用较小，提示 DA 在抑郁症发病中的作用不应忽视。 动物研究还提示抑郁症患者 DA 低下导致海马- 额叶皮质突触的可塑性受损,而出现认 知功能损害。单胺类在难治性抑郁症中的作用 利培酮合并氟西汀能促进 DA 释放, 但对 NE 水平没有影响。 氯氮平合并氟西汀能增加 NE 的释放。 奥氮平

6、合并氟西汀能同时增加这两种神经递质的释放。 奥氮平合并舍曲林对 DA 及 NE 的影响则较小。氨基酸递质失衡假说谷氨酸被发现在难治性抑郁症患者的额叶皮质是增多的。临床试验提示，静脉给予亚 麻醉剂量的氯胺酮（非选择性 NMDA 受体拮抗剂）对难治性抑郁患者可以产生快速（2 小时）但是短暂的抗抑郁效应，这一结果提示干预谷氨酸活性能够改善抑郁症状。但 因为它拟精神病的作用很难长期使用。 动物实验也证实氯胺酮能够缩短实验动物强迫游泳的不动时间。 但是对于氯胺酮的具体抗抑郁作用的机制目前仍不清楚，可能与 AMPA 介导的谷氨酸代 谢或者升高 BDNF 表达等有关。 一种选择性 NMDA 受体拮抗剂 eV

7、T 101（针对难治性抑郁）被批准进入临床 II 期实验。神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用 下丘脑- 垂体- 肾上腺轴 HPA下丘脑- 垂体-甲状腺轴 HPT下丘脑- 垂体-性腺轴 HPG神经内分泌因素在难治性抑郁症中的作用 有研究发现抑郁症患者 HPA 轴存在功能亢进，主要表现为 ACTH 分泌增强以及促甲状 腺释放激素（TRH）兴奋试验迟钝等。外源性给予皮质酮引起抑郁样表现。 Fraser 等通过监测血浆皮质醇含量及 24h 尿 17- 羟皮质类固醇的水平发现，抑郁症 患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌昼夜节律也有改变，提示患者可能有下丘脑- 垂体- 肾上腺 HPA）功能障碍 在神经内分泌

8、指标方面，难治性抑郁组同非难治性抑郁组比较，促肾上腺皮质激素 （ACTH）水平差异有统计学意义，提示难治性抑郁症患者的 HPA 轴损害可能更加严重， 主要是记忆和注意缺损。丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA） 海马体积缩小，垂体和肾上腺体积增大，使下丘脑一垂体一肾上腺轴对多种应激源的 敏感性增加，从而导致下丘脑一垂体一肾上腺轴功能亢进，较高水平的皮质醇也可以 选择性的损伤海马，使下丘脑-垂体一肾上腺轴的功能更加亢进; 同时海马也可抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴的活性，并参与该轴应激反应的抑制调节。所以目前认为，脑海马的破坏和下丘脑一垂体一肾上腺轴的功能亢进互为因果关系。丘脑下部- 垂体- 肾上腺

9、轴（HPA） 根据这些情况，有学者提出了导致抑郁障碍的“5-HT- NE-HPA 轴链”的病理生理假说。 这个假说至少强调了以下几个问题: 抑郁障碍的发生与多个病理生理环节有关，并非某个特定环节决定; 治疗抑郁障碍也同样涉及到对于其病理生理各个环节的干预，而干预 5-HT 或 NE 等 环节并非治疗抑郁障碍的唯一环节; 由于研究结果提示 H P A 轴活性改变对于中枢神经系统病理变化的重要影响，说明 在抗抑郁的治疗中调整 HPA 轴功能状态的重要性 抗抑郁药物的遴选除了关注对于 5-HT 以及 NE 的功能外，降低 HPA 轴的活性成为 目前学界十分关注的又一个重要问题。 目前已经有建议发展

10、CRH 受体拮抗剂、ACTH 受体拮抗剂以及皮质醇合成抑制剂等方 面的新型抗抑郁剂。丘脑下部- 垂体- 肾上腺轴（HPA） 各种外界（如应激、精神刺激等）和内在因素（如遗传、个性因素以及对于生活事件 的反应模式等） 中枢神经系统某些部位 5-HT 和 NE 的相对缺乏或绝对的缺乏 HPA 轴活性过高 患者血中皮质醇的增高（脑海马内含有大量糖皮质激素的受体） 中枢神经系统的神经毒性作用 中枢神经系统某些区域的神经元可塑性下降 神经元树突、轴突以及胞体的萎缩，其中海马、杏仁核以及前额叶皮质所受到的影响 最为明显 认知功能受损、情绪低落、失眠等症状。下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴 在情感性精神障

11、碍的研究中, 较常见的是下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴活性降低。 Nemeroff 发现,有 8%17%的抑郁症患者 HPT 轴异常,表现为 TSH 水平的升高；这个 比例在正常人群中仅为 5%。 Kornstcin 等研究发现,52%的难治性抑郁症患者患有亚临床型甲状腺功能减退。 印海翔等发现在难治性抑郁症患者中 56.7%的患者出现甲状腺激素水平的异常,主要表 现为 TSH 上升，T3、T4、FT4 下降，说明这些患者存在甲状腺功能减退和 HPT 轴的轻 度异常。 以上结果表明,甲状腺功能障碍与抑郁症之间存在一定的联系。下丘脑- 垂体-甲状腺(HPT)轴 部分抑郁障碍患者 HPT 轴功

12、能低下，并认为这种功能低下构成了抑郁障碍的又一个病 理生理特征。 这一点在甲减患者的迟钝、精神动力缺乏、情感低落以及整个代谢水平降低的表现中 也能得到验证。 同时，在精神科的临床工作中，对于部分患者给予甲状腺素治疗取得较好效果也说明 这一问题。因此，HPT 轴的功能异常构成了对于部分抑郁障碍患者治疗困难的又一原 因。从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断HPA 轴抑郁的治疗:该类抑郁障碍主要特征为具有 H P A 轴活性过度的证据，临床表 现方面一般合并焦虑症状。对于这类抑郁障碍患者的治疗目标应该是降低 HPA 轴的活 性。目前具有降低 HPA 轴活性的药物包括 5- 羟色胺(5-HT)再摄

13、取抑制剂(SSRI)类药 物中的帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林，同时也包括塞奈普汀以及阿米替林等药物。此 外，将来拟使用的作用于 H P A 轴的抗抑郁剂还可能包括皮质醇合成抑制剂、垂体 CRH 受体拮抗剂、中枢 G R 受体拮抗剂、CRH 分泌抑制剂等药物。从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断 HPT 轴抑郁的治疗:HPT 轴的抑郁应具有该轴功能明显低下的证据，临床表现除具有抑 郁综合征的一般表现外，患者多表现为迟钝症状，如思维、行为的抑制以及精神动力 缺乏等。对于这类患者的主要治疗目标应该是提高 HPT 轴的活性。具有这种特征的药 物包括 SSRI 类药物中的氟西汀以及三环类抗抑郁剂中的丙

14、咪嗪、氯丙咪嗪等从临床综合征的诊断逐步过渡到病理生理诊断 两个以上神经内分泌轴功能异常抑郁的治疗:由于涉及到两个或两个以上神经内分泌轴 的异常，这类抑郁障碍无论是实验检查还是临床表现都更为复杂。这类抑郁在开始治 疗时其治疗难度就理应更高，5 羟色胺- 去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRI）药物 对于这类抑郁障碍似应成为首选。其理由是该类药物具有对于中枢神经系统 5-HT 和 NE 的双重作用，以往的荟萃分析也提示该类药物对于难治性抑郁障碍比其他各类抗抑 郁剂具有更为确切的疗效。免疫因素在难治性抑郁症中的作用 上个世纪 70 年代，首先在接受干扰素和 IL-2 治疗的病人身上观察到了抑郁样表现。

15、上个世纪 90 年代在动物实验上发现了同样的现象，并由 Smith 首次提出抑郁症发生的 巨噬细胞假说，认为巨噬细胞分泌过多的细胞因子，包括 IL-1, TNF 等与某些抑郁症 的发生有关。 因为细胞因子可以通过激发促皮质激素释放因子对 HPA 轴的活动产生调节。免疫因素在难治性抑郁症中的作用 国外多位学者的研究显示抑郁症组血清 IL-6 水平较正常人显著升高，说明抑郁症伴 有单核巨噬细胞或淋巴细胞的激活，提示抑郁症伴有免疫激活的表现。 国内谢光荣等研究结果显示血清 IL-6 及 TNF- 水平的改变与抑郁症发病之间密切相 关，具体表现为这两个因子水平均与 HAMD 总分及焦虑/ 躯体化、绝望

16、感因子分存在 明显正相关关系，其中 IL-6 与睡眠障碍，TNF- 与阻滞因子分也呈显正相关。 因此炎症细胞因子 IL-6，TNF- 的血清浓度可以反映抑郁的严重程度以及部分症状群 的严重程度。抑郁症的细胞因子假说 研究证实，细胞因子影响脑内 5-HT/NA/DA 的代谢过程。 抑郁患者在抗抑郁治疗前后血浆 5-HIAA 的差值与治疗前后 IL-2, IL-6 的差值均呈现 显著的负相关。 5-HT 的合成很大程度上取决于脑内 5-HT 前提色氨酸(TRP)的可用性。IL-1, IL-2, IL-6 等都可以通过刺激吲哚胺 2, 3 加双氧酶(ID O)来抑制 5-HT 的生成。抑郁症的细胞因子假说 炎症因子引起的行为学改变可能与谷氨酸代谢异常有关。 炎症因子增加谷氨酸释放，降低胶质细胞表面谷氨酸转运体的表达，减少了谷氨酸的