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1、选择性选择性 5-羟色胺再摄取阻滞剂羟色胺再摄取阻滞剂(SSRI)的临床精神药理学的临床精神药理学 概 论国际上常用的 SSRI 为氟西汀、帕罗西汀、氟伏草胺、舍曲林、西酞普兰(citalopram)。 药代动力学药代动力学 口服均易吸收。以氟西汀为例， 进食不影响药物吸收， 生物利用度约 100%，易通过 BBB 进入中枢，血浆蛋白结合率约 94.5%。服单剂氟西汀 40mg 的 Tmax 6-8h，Cmax 为 15-55ng/ml，代谢产物去 甲氟西汀活性为氟西汀的 1/10，约 80%从尿排泄，15%从粪便排泄（表 1-1 和 1-2） 。 表 1-1 SSRI 剂量，血药浓度，与 5
2、-HT 再摄取阻滞作用SSRI 剂量 血药浓度 半数抑制 IC50 以舍曲林 阻滞 5-HT(mg/d) (ng/ml) 量(IC50) 为基准（倍） 再摄取(%) 氟西汀 20 200 6.8* 36.0 80 帕罗西汀 20 40 0.29 1.5 80 氟伏草胺 200 250 3.8 20.0 70 舍曲林 50 20 0.19 1.0 80 西酞普兰 40 60 1.8 10.0 60* 氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀的 IC50 为 3.8 表 1-2 SSRI 临床应用的主要药代动力学参数氟西汀 氟伏草胺 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 药物代谢的自我抑制作用 有 有（弱） 有 无
3、无 T1/2（天） *2-4(7-15) 0.5-1 1 1 1.5 达稳态血药浓度时间（天） 30-60 3-5 4-5 4-5 6-7 剂量与血药浓度相关性 无 几乎没有 无 有 有 * 氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀能明显加强氟西汀对 CYP 酶的阻滞作用，使 T1/2 延长，氟西汀需 2 周 达到稳态血药浓度，其活性代谢产物去甲氟西汀则约需 2 月。氟西汀与帕罗西汀均能阻止机体对其本身的清 除。氟西汀单次用药 T1/2 约 48h，多次用药 T1/2 长达 132h，增加约 300%，因此在用药初期需缓慢小量增加 剂量，长期应用氟西汀时，偶尔停药不会明显影响疗效，这给病人带来了方便。其
4、他 SSRI 仅原药有活性， T1/2 均约 1 天，反复用药经 5-7 天可达稳态血药浓度。停药时，约经 9-10 周 95%可从体内清除（表 1-3） 。 表 1-3 SSRI 多次应用时的半衰期(T2/1)变化单次(T2/1) 多次(T2/1) 改变( %) 西酞普兰 33h 33h 氟西汀 1.9d 5.7d 升高 300 氟伏草胺 15h 22h 升高 50 帕罗西汀 10h 21h 升高 200 舍曲林 26h 26h 近年来，人们对细胞色素 P450 酶(CytochromeP450，CYP)的了解越来越多， 由于其酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后在可见光 450nm 处有最大
5、吸收峰，故也称 P450 酶。迄今为止，有机体中已发现 500 种以 上与 CYP 相关的基因。遗传因素对 CYP 活性有重要作用，人类因种族和个体差异，使有些人酶的活性和数 量超过一般正常人，属快代谢型。而另一些人则低于正常人，属慢代谢型。例如 CYP2D6 的慢代谢者在白种 人中占 5一 10， 在黄种人中占 1一 2；而 CYP2C19 慢代谢者在白种人中占 3-5，在黄种人中占 15-20。CYP2D6 参与丙咪嗪的羟化代谢，CYP2C19 参与丙咪嗪的去甲基代谢，慢代谢者用药时丙咪嗪代 谢慢，血药浓度高，易引发副反应。总体上看，黄种人的 CYP2D6 和 CYP2C19 的活性低于白
6、种人，因此黄 种人应用某些药物（如安定）的剂量较低。又如，可待因必须有 CYP2D6 参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇 痛作用，而 510的高加索种白人缺乏此酶，因此，可待因对他们没有镇痛作用。许多药物采用同一剂量 个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差 3040 倍，而 CYP 酶活性的不同是 决定其差异的主要因素。吸烟、饮酒和某些药物（如利福平、巴比妥类及抗癫痫药）可以诱导 CYP 酶使其代 谢活性增强，从而降低并用药物的浓度。药物的代谢过程可被摄入体内的物质诱导或抑制。同样，氟西汀、帕 罗西汀是高效 CYP2D6 抑制剂，但是对 5-10的高加索种白人没有作用，因为
7、他们先天缺乏 CYP2D6 酶。 氟伏草胺和 2 型组织胺受体阻滞药西咪替丁抑制 CYP1A2，不应与茶碱和氯氮平并用。由于对 CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制，使氟西汀与苯妥英并用、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲并用、氟伏草胺与抗凝剂华法林并用， 必须慎重。现对精神科用药关系比较密切的 CYP 酶简介如下：1. CYP1A2： TCA 的丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等具有相似的化学结构，CYPlA2 在这类药物的去甲 基代谢中可能有相似作用。氯氮平、奥氮平在体内也是通过 CYPlA2 催化 N 去甲基代谢。由 CYPlA2 参与 代谢的还包括 SSRl 的氟伏草胺、戒毒药美沙酮、用于 Alz
8、heimer 病的他克林。被 CYP1A2 代谢的其它药物还 有茶碱、非那西丁、华法令。咖啡因是一种中枢兴奋剂，CYP1A2 几乎参与了咖啡因所有途径的代谢，90以 上的咖啡因经由 CYP1A2 介导被清除。 吸烟、 碳烤食物， 及抗溃疡药奥美拉唑、 抗癫痫药苯妥因和巴比 妥均可使肝细胞 CYPlA2 活性增高。有的药物可抑制 CYPlA2 的活性，包括氟伏草胺、呋喃茶碱、西咪替丁、 喹诺酮类抗生素如伊诺沙星和环丙沙星、维拉帕米及口服避孕药等。氟伏草胺是唯一抑制 CYP1A2 的 SSRI ， 每天给予 10mg，可使咖啡因的半衰期从 5 小时延至 31 小时。有报道，与氟伏草胺合用， 氯氮平
9、的血药 浓度增加 510 倍。 由于氟伏草胺能使茶碱的清除率减为原来的 l3，所以氟伏草胺与茶碱并用，茶碱剂量 应减至原来的 13。氟伏草胺还能抑制 CYP2C19 和 CYP3A4 酶活性，从而增加安定、阿普唑仑、三唑仑的 血药浓度。2. CYP2C19：其作用底物有苯妥因、S-美酚妥因、奥美拉唑、安定、心得安、 TCA、西酞普兰、吗氯贝 胺、甲苯磺丁脲、华法令和非甾体消炎镇痛药等。CYP2C19 催化 TCA 的丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、 MAOI-A 的吗氯贝胺、SSRI 的西酞普兰的去甲基代谢。抗抑郁药反苯环丙胺、SSRI 的氟伏草胺、舍曲林是 CYP2C19 的抑制剂。3. CYP
10、2D6：其基因具有常染色体隐性特征（位于 22 号染色体上） ，突变形成慢代谢表型。若等位基因为 纯合子时，其底物代谢速率较正常快（快代谢型） ，因此携带此种基因型的病人如果要达到治疗血药浓度，所 需药物剂量大得多。被 CYP2D6 代谢的药很多，包括抗心率失常药物、 TCA 抗抑郁药、 受体阻滞剂、万拉 法新、可待因、右旋美沙芬和某些抗精神病药物（如利培酮、硫利达嗪和奋乃静） 。 TCA 的羟化代谢均由 CYP2D6 催化，而且该类药物在体的羟化代谢比去甲基代谢更为重要。丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林除了本身 的羟化代谢以外，它们的去甲基活性代谢产物如去甲丙咪嗪、去甲氯丙咪嗪和去甲替林等也需进一
11、步羟化代谢 清除。SSRI 除舍曲林外，氟西汀、帕罗西汀、氟伏草胺的代谢都由 CYP2D6 介导。其他抗抑郁药万拉法新、 奈法唑酮和曲唑酮的代谢物 mCPP、麦普替林、米安舍林，以及多数抗精神病药也由 CYP2D6 介导代谢，例如 还原型氟哌啶醇转化为氟哌啶醇由 CYP2D6 所介导，因此 CYP2D6 慢代谢者的氟哌啶醇和利培酮血药浆浓度 高。SSRI 帕罗西汀、氟西汀和去甲氟西汀对 CYP2D6 有强抑制作用，因此与 TCA、抗精神病药并用需慎重。 健康志愿者每天给予 20mg 帕罗西汀，可使去甲丙咪嗪的血药浓度增加 400%。对 CYP2D6 具有抑制作用的药 物还包括西咪替丁、美沙酮、
12、吗氯贝胺、 TCA、某些抗精神病药（如氟奋乃静、氟哌啶醇和硫利达嗪）和减肥药芬氟拉明等。4. CYP3A4：主要存在于肝细胞和肠粘膜上，参与神经类固醇和精神药物（如阿普唑仑、三唑仑、安定、 卡马西平、舍曲林、奈法唑酮和文拉法新等）的代谢。该酶的底物很多，包括环孢霉素、钙通道阻滞剂、华法 令、大环内酯类抗生素（如红霉素） 、抗组胺药物等。CYP3A4 也参与氯氮平和 TCA 的丙咪嗪、氯丙咪嗪、 阿米替林的去甲基代谢。非经典抗精神病药奎太平和吉布利酮也由 CYP3A4 代谢。CYP3A4 的诱导剂有酒精、 巴比妥类、苯妥因、卡马西平、利福平、糖皮质激素（如地塞米松、强的松） 。例如在卡马西平、苯
13、巴比妥和 利福平诱导下，氟哌啶醇血药浓度可降低 50，导致临床用药效果不佳的后果。而抗抑郁药奈法唑酮、氟伏 草胺、西咪替丁、某些钙通道阻滞剂，以及抗真菌药酮康唑、大环内酯类抗生素是 CYP3A4 的强抑制剂。由 于抗抑郁药奈法唑酮以及氟伏草胺对 CYP3A4 有较强抑制作用，因此不应并用抗组胺药阿司咪唑（息斯敏） 、 阿普唑仑、三唑仑以及卡马西平。5. CYP2B6：是氨非他酮的主要代谢酶，也涉及到米安舍林和安定的代谢。研究表明 CYP2B6 能将丁螺环 酮转化为羟基丁螺环酮，卡马西平和苯巴比妥对 CYP2B6 酶有诱导作用。6. CYP2E1：位于第 10 号染色体上，主要参与低分子量物质的代谢，如乙醇、苯氟烷、茶碱、乙酰氨基 酚、氯唑沙宗和四氯化碳。CYP2E1 是某些致癌物的激活剂，可把苯代谢为有细胞毒性的物质。乙醇对 CYP2E1 的诱导作用非常显著，饮酒后肝组织 CYP2E1 活性可增强 5-10 倍。经乙醇的诱导后，该酶毒性更大。表 1-4 负责 SSRI 生物转化的 CYP 酶CYP 酶 氟西汀 2D6 负责一部分，其余尚不清楚 帕罗西汀 主要为 CYP-2D6 氟伏沙明 不清楚 舍曲林 3A3/4 负责去甲基代谢 西酞普兰 由 2C19 起步，然后由 2D6 负责 * 帕罗西汀对 2D6 呈非线性抑制，氟西汀对 2D6 的抑制至
