肝硬化静脉曲张及静脉曲张出血的预防和处理

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1、肝硬化静脉曲张及静脉曲张出血的预防和处理（英国肝硬化静脉曲张及静脉曲张出血的预防和处理（英国 2007）本指南已由 AASLD 和 ACGE 同意并代表了这两个协会的立场。序言序言本文中建议所提供的是由资料支持的、有静脉曲张和静脉曲张出血患者的处理方法。它们是基于以下内容：（1）最近出版的有关该论题的文献的正式综述和分析(Medline 搜索)；（2）专家共识会议；（3）美国内科医师协会评估健康实践和设计实践指南手册1；（4）指南政策，包括 AASLD 开发和使用实践指南的政策和声明以及 AGA 的关于医学实践指南的政策声明2；和（5）作者多年来处理肝硬化和静脉曲张患者的经验。这些建议的目的是

2、为保健服务提供者所用，建议提出了首选的诊断、治疗和预防的方法。和其它实践指南一样，本指南并不是用以代替临床判断，而是提供可用于绝大多数患者的一般指南。与诊疗标准相比，这些建议是有灵活性的，而前者是固定的政策，是在任何情况下都需要遵守的。具体的建议都是基于已出版的相关资料。为了更全面地表证支持这些建议的证据的质量，AASLD 实践指南委员会就每一条建议都要求指定和报告证据的分类 class（反映利益与风险）和水平（评价其强度或可信度）（表 1，选自美国心脏病学会 ACC 和美国心脏协会 AHA 实践指南3，4）。如果设计良好的前瞻性研究资料很少或没有，重点将放在大样本（系列）的结果或知名专家的报

3、道。还需要进一步的临床对照研究来澄清这些声明的情况，当有新的资料出现时可能还需要修订。临床因素可能会验证与这些建议不同的 a course of action 。这些建议已全部由 AASLD和 ACG 备案。绪论绪论门脉高压是肝硬化的一个进展性并发症。因此，肝硬化和门脉高压性胃肠道出血患者的处理取决于患者所处的门脉高压症的时期，从肝硬化和门脉高压患者还没有出现静脉曲张到患者出现急性静脉曲张性出血，后者的目标是控制活动性出血和预防再出血。由 AASLD、ACG、ASGE支持的胃食管曲张静脉出血的诊断和治疗实践指南出版于 1997 年。5此后，许多 RCT 已经更新了我们处理静脉曲张的方法。已经举

4、行了三个国际共识会议（2000 年的 Baveno III, 2005 年的Baveno IV 和 2007 年 AASLD/EASL 的一个专题会议)，本领域的专家已经评估了我们所知道的胃食管出血的病理生理学方面和处理方面的变化。6，7在本更新实践指南中，我们对最近十年出版的 RCT 和 meta 分析进行了回顾，并将共识的建议进行了合并。肝硬化门脉高压的病理生理学肝硬化门脉高压的病理生理学肝硬化是任何慢性肝病的终未阶段，可以导致门脉高压。门脉压力的升高最初是血流阻力增加的结果，这主要是由于继发于纤维组织和再生结节引起的肝内结构扭曲造成的。除了这种对血流的结构阻力外，还有肝内活性缩血管物质，

5、后者占肝内阻力增加的 20-30，8而这主要由于内源性 NO 物质的降低。9，10门脉高压导致门体侧枝的形成。虽然有侧枝循环的产生，但两个原因引起了门脉高压仍然存在：（1）门静脉入肝血流的增加，这源于伴随侧枝循环形成的内脏动脉血管扩张11；（2）通过侧枝循环降压不充分，因为侧枝循环比正常肝脏的阻力更高。12因此，门脉压力梯度的增加源于门脉血流（肝内和侧枝）阻力的升高和门脉血流量的增加两方面。处理建议处理建议静脉曲张处理原理静脉曲张处理原理静脉曲张/静脉曲张出血处理的当前治疗及其对门静脉血流、门脉阻力和门脉压力的影响总结于表 3。药物治疗包括内脏缩血管药物（垂体后叶素及其类似物，生长抑素及其类似

6、物，非选择性 阻滞剂）和血管扩张剂 venodilators（硝酸盐）。缩血管药物通过收缩内脏血管和降低门脉血流阻力而起作用。理论上血管扩张剂通过降低肝内和/或门脉侧支阻力而起作用。不过，所有可用的血管扩张剂（如单硝酸异山梨酯）有全身性降血压效应，而且门脉压力的降低可能与血压降低（即血流的减少）而非阻力的降低更相关。49缩血管药物和舒血管药物联合有协同的降门脉压力效应。50，51内镜下治疗如硬化疗法或内镜下静脉曲张结扎（EVL）为局部治疗，对门脉血流或阻力均没有影响。通过绕过阻力增加部位的分流术治疗-不管是放射方法（TIPSS）或是手术方法，明显地是通过绕过阻力增加部位降低门脉压力。表 3 不

7、同方法治疗静脉曲张/静脉曲张出血对门脉血流、阻力及压力的影响治疗 门脉血流 门脉阻力 门脉压力缩血管药物（如 阻断剂） 血管扩张剂（如硝酸盐） * 内镜下治疗 - - -TIPS/分流手术 *虽然理论上硝酸盐是通过降低阻力起作用，其实是通过降低平均动脉压力减少门脉血流量而起作用。A.没有静脉曲张的肝硬化患者没有静脉曲张的肝硬化患者一个大型多中心、安慰剂对照、双盲试验没有显示非选择性 阻断剂（噻吗洛尔）在预防肝硬化患者出现静脉曲张中的益处，这些患者均有基线门脉高压（HVPG5mmHg）但还没有出现静脉曲张。16不过研究确实显示与应用安慰剂的患者相比，治疗 1 年后甚至取得轻微 HVPG 下降（1

8、0）的患者出现静脉曲张也明显较低，而且应用噻吗洛尔的患者有较大一部分显示HVPG 的降低。与安慰剂组相比（32），噻吗洛尔组明显的有较多数量的患者观察到中度到严重的不良事件（48）。噻吗洛尔组出现有症状的严重不良事件为 20 例（18），而安慰剂组 6 例（6）。这些结果不支持肝硬化全部应用 阻断剂的建议。45考虑到静脉曲张的自然史，专家共识小组认定这些患者应该每 2-3 年复查内镜，有失代偿者则每年复查。6，42建议建议3、没有静脉曲张的肝硬化患者，不推荐用非选择性、没有静脉曲张的肝硬化患者，不推荐用非选择性 阻断剂预防静脉曲张的出现阻断剂预防静脉曲张的出现(Class III, Level

9、 B ).4、初次、初次 EGD 检查时没有静脉曲张的代偿期肝硬化患者，应该在检查时没有静脉曲张的代偿期肝硬化患者，应该在 3 年内复查年内复查 EGD(Class I, Level C).如果有肝功失代偿的证据，应该立即进行如果有肝功失代偿的证据，应该立即进行 EGD 并且每年复查并且每年复查(Class I, Level C).B.没有出过血的小的静脉曲张的肝硬化患者没有出过血的小的静脉曲张的肝硬化患者一个荟萃分析对评估非选择性 阻断剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）在预防首次静脉曲张出血（一级预防）的 3 个试验的结果进行了分析，3 个试验中的患者均有小的静脉曲张。35在这个荟萃分析中，首次静脉

10、曲张出血发生率相当低（2 年 7），应用 阻断剂虽然降低了其发生率（2 年 2），但这种降低在统计学上不显著。2 个研究调查了非选择性 阻断剂在预防小的静脉曲张增大中的效果，结果相互矛盾。在第一个研究中，52与安慰剂组相比，治疗 2 年的普萘洛尔组静脉曲张大的患者比例出乎意外的较大（31对 14）。不过，该研究包括没有和有小静脉曲张的患者，并且超过 1/3 的患者失访。另外一个大型多中心、安慰剂对照但是单盲的试验显示，用纳多洛尔治疗的有小的静脉曲张的患者较随机予以安慰剂的患者（第 3 年 37）进展到大的静脉曲张明显的要慢（第 3 年11），但生存率没有区别。53与观察到大的静脉曲张才开始应用

11、 阻断剂的患者相比（5 年22），当静脉曲张较小时就开始 阻断剂治疗的患者静脉曲张出血风险较低（5 年 12）。不过，这种益处与患者长期处于风险低的（如静脉曲张小）静脉曲张状态有关，如果大的静脉曲张出现后全部患者用 阻断剂治疗的话，出血的风险会非常相似。53和其它研究相似，与应用安慰剂的患者相比（1），应用 阻断剂的很大一部分患者不得不因为不良事件退出研究（11）。 阻断剂预防应该用于出血风险高的、小的静脉曲张患者，也就是说，晚期（进展期）肝病并且在静脉曲张上有红色征的患者。7其它有小的静脉曲张的患者可以接受 阻断剂以预防静脉曲张生长，虽然其长期益处还不完全确定。对于那些选择不应用 阻断剂的患

12、者，专家共识小组决定应该每 2 年复查内镜，如果出现失代偿则每年复查。6，42建议建议5、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果符合出血风险升高的标准（、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果符合出血风险升高的标准（Child B/C 级级或曲张静脉存在红色征或曲张静脉存在红色征)，应该用非选择性，应该用非选择性 阻断剂来预防首次静脉曲张出血阻断剂来预防首次静脉曲张出血(Class a，Level C)； 6、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果不符合出血风险升高的标准，非选择性、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果不符合出血风险升高的标准，非选择性 阻断剂也可使用，不过长

13、期的益处还未明确阻断剂也可使用，不过长期的益处还未明确(Class ，Level B )； 7、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果没有使用、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果没有使用 阻滞剂，应在阻滞剂，应在 2 年内复查年内复查 EGD (Class I，Level C)。如果存在肝功能失代偿的证据，应该立刻行。如果存在肝功能失代偿的证据，应该立刻行 EGD 并每年复查并每年复查(Class I，Level C)；对静脉曲张较小且接受；对静脉曲张较小且接受 阻滞剂治疗的患者，不需要阻滞剂治疗的患者，不需要 EGD 随访随访C.有中有中/大的静脉曲张但没有出过血的肝硬化患者大的

14、静脉曲张但没有出过血的肝硬化患者11 个试验对 1189 例患者评估了非选择性 阻断剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）与未积极治疗或安慰剂治疗在预防首次静脉曲张出血的作用，对这 11 个试验进行的 meta 分析显示 阻断剂明显降低有大的或中等大小静脉曲张的患者首次静脉曲张出血的风险（对照组 30， 阻断剂治疗组 14），35提示用 阻断剂治疗的患者每 10 个人可避免 1 次出血。与对照组相比， 阻断剂组的死亡率也较低，这种区别最近已被显示有统计学意义。54另外，就非选择性 阻断剂、硬化疗法和分流术进行的成本效益研究显示 阻断剂是唯一符合成本效益形式的预防性治疗。55非选择性 阻断剂（普萘洛尔、纳多

15、洛尔）通过降低心输出量（1 效应），更重要的是，通过产生内脏血管收缩（2 效应）进而减少门脉血流量来降低门脉压力。选择性 阻断剂（阿替洛尔、美托洛尔）效果较差，用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择。HVPG 降低到12mmHg 以下基本上可避免出血的风险并提高生存率，17而从基线水平降低2056，甚至1057会明显降低首次静脉曲张出血的风险。已发表的绝大部分研究中， 阻断剂的剂量是逐步增加到将心率从基线水平降低 25。不过，因为 HVPG 的测量并不是都可以进行的，且心率的降低并不与 HVPG 降低关联，58因此非选择性 阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）的剂量要调整到最大可耐受剂量。普萘洛尔剂量

16、通常开始时为 20mg，2/日。纳多洛尔则通常为 40mg，1/日。因为有一个随机化试验显示当 阻断剂治疗停止时出血的风险会复发，59因此预防性治疗应该无限期持续下去。试验中大约 15的患者对使用 阻断剂有相对禁忌症，如哮喘、胰岛素依赖性糖尿病（伴有低血糖发作）和外周血管病。60肝硬化中与 阻断剂相关的最常见的副作用是头晕、疲劳和气短。虽然这些副作用中的一部分会随着时间或减少剂量后消失，但仍有 15的患者停药。应用纳多洛尔的试验报道副作用发生率(10%)较普萘洛尔低（(17%)）60；不过，没有进行直接的对比。几个随机化试验在有高危静脉曲张（大的静脉曲张伴或不伴红色征）的患者中就内镜下静脉曲张结扎（ELV）与 阻断剂进行了比较。最近对这些试验进行了两个荟萃分析：第一个涉及 8个试验有 596 例受试者（285 例 EVL，311 例用