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1、09 年会麻醉相关新技术新业务进展羟乙基淀粉 130/0.4 对急性肺损伤的影响及其机制上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科 200001 黄贞玲 王珊娟 杭燕南急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是心源性以外各种肺内、外致病因素导致的严重急性进行性缺氧性呼吸衰竭，临床病死率高达 30%40%。急性肺损伤（ALI）是 ARDS 早期表现。ALI 的临床表现主要为严重的低氧血症，病理学改变主要为非微血管内皮细胞损伤引起血管通透性增高和肺水肿。ALI 时中性粒细胞在肺内大量积聚是肺微血管膜通透性增加的关键因素。天然免疫是机体抵御病原微生物感染的第一道防线，Toll 样受体（TLR）家族成员在识别病原体并
2、介导天然免疫反应中具有重要作用，其信号转导通路主要包括 NF-B、p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和应激活化蛋白激酶信号转导通路。p38MAPK 活化和 TLR4 参与 ALI 的发生。NF-B 是广泛存在于多种细胞内的一种重要的转录因子，在血清肿瘤坏死因子-（TNF-）和内毒素（LPS）等刺激因子刺激下，NF-B 活化，NF-B 可能是涉及调节细胞因子、粘附分子及其它炎性介质转录、表达最重要的信号传导通路。NF-B 在多种肺部炎性损伤中存在着活化现象，抑制 NF-B 的活化可使严重创伤大鼠肺巨噬细胞和血清 TNF-水平降低，减轻炎性损伤。Alexander 认为 MAPKs 作为
3、信号分子，可通过调节巨噬细胞功能影响炎性反应，由 TLR2、TLR4 和 TLR9 激活 p38 MAPK 和 JNK MAPK 信号转导通路，参与急性肺损伤的发生。Jiang 发现在感染性肺损伤中，TLR4 与配体 LPS 结合后，作用于巨噬细胞和内皮细胞产生信号转导的级联反应，引起转录因子 NF-B、p38 MAPK 和 c-Jun 氨基末端激酶转录，诱发促炎细胞因子的释放。TLR4是LPS信号转导的门户蛋白，主要介导LPS信号从细胞外至细胞内的跨膜转导，识别侵入人体内的G-细菌并启动炎症反应。其表达量的多少与促炎症介质的释放量直接相关，TLR4激活将引起一系列下游分子的活化，活化转录因子
4、NF-kB、AP-1等，最终引起TNF-、IL-1等为中心的促炎因子的激活，放大炎症反应，导致多种炎症因子的瀑布式释放。最终导致过度炎症反应，造成机体的损伤。作为容量治疗的一线药物，6%HES130/0.4 广泛用于术中补液和急救复苏。HES130/0.4(万汶)是临床容量治疗中最重要的胶体溶液之一。研究显示，羟乙基淀粉可改善毛细血管渗漏综合征。其防堵毛细血管渗漏的机制有：生物物理作用羟乙基淀粉具有合适大小及形状的分子塞堵漏；生物化学作用抑制炎症介质的表达及防止中性粒细胞黏附。多项研究均表明，用羟乙基淀粉进行容量替代治疗，能够显著改善感染时最常受累的器官肺组织的损伤，显示出明显的保护作用。这一
5、作用与它抑制组织中促炎因子 TNF-，粘附分子 CD11b 和趋化因子 CINC 表达，减轻肺组织中 PMN 浸润有关。进一步的研究发现这种改善作用在于羟乙基淀粉对炎性介质的影响，如抑制血浆白细胞介素 6（IL-6） ，细胞间粘附分子（ICAM-1） ，血管细胞间粘附分子（VCAM-1）的表达；降低促炎因子 TNF-、IL-1、趋化因子 IL-8 水平，提高抗炎因子 IL-10 的水平，抑制 NF-kB、AP-1 的活性和髓过氧化物酶（MPO）的活性；降低巨噬细胞炎性蛋白 2（MIP-2）的表达。TLR4 在正常表达时起保护作用，但表达上调以及其后的炎症因子过表达又恰恰是肺水肿，缺血，坏死的重
6、要载体。因此，应维持 TLR4 于恰当的表达水平。目前发现在 LPS 诱导的急性肺损伤中，TLR4 的表达明显增高。 我们的研究发现急性肺损伤大鼠输注 6%HES130/0.4 15ml/kg 和 30ml/kg，通过 real-timePCR 以及 western-blotting 检测发现由 LPS 刺激引起的 TLR4mRNA 和蛋白的表达量较空白对照组明显增加，提示 LPS 直接促进了 TLR4 的表达。而HES130/0.4 明显抑制了这一过程，HES130/0.4 治疗后 TLR4mRNA 表达量与蛋白合成均明显下降，提示 HES130/0.4 减轻机体炎症反应可能是通过下调 TL
7、R4的表达而实现的。同时进行的肺组织病理切片结果也显示，LPS 组肺组织毛细血管明显扩张、充血，大量白细胞渗出、聚集，HES130/0.4 治疗后前述炎症细胞浸润明显减少基本接近正常。实验结果表明，HES130/0.4 对 LPS 刺激引起的TLR4 的表达有抑制作用，因此推测 HES130/0.4 可能是通过抑制 TLR4 的表达而发挥其改善炎症反应的作用。其具体调控机制还有待进一步研究。章蔚等22把 6%HES 130/0.4 分 7.5ml/kg、15ml/kg 和 30ml/kg 三组预先给药观察其对大鼠内毒素性急性肺损伤的影响。结果发现三组肺组织肺组织微血管通透性指数（PMPI） 、
8、支气管肺泡灌洗液（BALF）蛋白浓度、肺组织湿/干重比（W/D）较单纯肺损伤组降低，说明 6%HES 130/0.4 有降低肺毛细血管通透性的作用，其可能原因一方面是小分子羟乙基淀粉具有封堵毛细血管细胞间裂隙潜能，另一方面是羟乙基淀粉能阻止中性粒细胞粘附毛细血管内皮细胞，减少微血管的损伤或抑制中性粒细胞表达 L-选择素。与单纯肺损伤组比，6% HES 130/0.4 15ml/kg 组 TNF-、丙二醛（MDA）浓度和肺组织 MPO 活性降低，血清 SOD 活性、IL-10 浓度升高。这表明 6% HES 130/0.4 15ml/kg 预先给药可减轻大鼠内毒素性 ALI，其机制与抑制炎性因子释放，减少肺内中性粒细胞聚集和氧自由基生成，改善肺微血管通透性有关。综上所述，6% HES 130/0.4 对急性肺损伤发生后或预先给药都具有改善炎症反应的作用，其机制可能是通过抑制 TLR4 的表达。
