细菌的耐药现状与抗生素的选择应用

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1、致病细菌的耐药现状与抗生素的应用 一、细菌耐药的现状 1.肺炎链球菌 肺炎链球菌的耐药性增加是一个全球性的趋势。在美国，90 年代，耐青霉素肺炎 链球菌（PRSP）仅 10，不到 10 年则升至 50以上。在我国，肺炎链球菌对青霉素 的耐药率平均为 5，而广州地区高达 11.8。目前，肺炎链球菌对磺胺类、大环内 酯类和四环素类的耐药率已很高，并且在不继地上升。 2.葡萄球菌 耐甲氧西林葡萄球菌（MRS） ，包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA） ，临床分离的葡 萄球菌中，其比例一直呈现逐年上升的趋势，在欧美国家已升至近年的 6085。 在我国，1999 年，上海、广州、武汉和北京的 MRS 的检出率

2、分别达到 70、45、28、和 50。上海检测显示，MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌 （MRSE）和凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）的检出率分别为 64.5、84.2和 72.7，而 MRSA 和 MRSE 对万古霉素依然敏感（100） 。美国和日本已出现了耐万 古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA） ，而我国目前尚未发现。 3.大肠杆菌与克雷伯氏菌 根据广州地区 13 家三甲医院 1999 年2000 年分离的菌株数量来看，大肠杆菌和 克雷伯氏菌（即容易产生超广谱 内酰胺酶（ESBLS）的细菌）的比率占大部分， 其中产 ESBLSR 比率逐年上升。总发生率由 1999 年的 35.8升至 200

3、0 年的 49。对 多数抗生素来说这两种菌的敏感率呈下降趋势，其中产 ESBLS 的敏感率更低。 大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药现象已十分严重。近十年来，我国大肠杆菌对环 丙沙星的耐药率从 3左右升 50以上，而各种喹诺酮类药物（包括新一代的喹诺酮 类）之间交叉耐药程度也极严重。根据全国细菌耐药监测协作组的报告，19981999 年大肠杆菌对环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲线沙星的耐药率分别为 58.7、60.7、65.6、67.4。 4.产质粒介导的 内酰胺酶（AmpC）的细菌AmpC 酶常见于枸橼酸杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌、奇异变形杆菌等，往往在抗生 素使用过程中产生，三代头孢即使对少量的

4、AmpC 也无能为力。我国细菌流行分布及耐 药监测的结果显示马斯平对易产诱导酶的肠杆菌属的细菌总体敏感率仅为 74，对典 型代表株阴沟肠杆菌的敏感性仅 71，AmpC 酶对内酰胺类抗生素酶抑制剂复合物也 耐药，但对碳青霉烯类抗生素高度敏感。 5.嗜麦芽窄食单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌是院内感染的重要病原菌，且临床分离率逐年增高。本菌对几 乎所有 内酰胺类包括碳青霉烯类抗生素均不敏感，对其敏感率相对较高的有复方 新诺明（87.1） 、替卡西林克拉维酸（69.0）和二甲胺四环素。 6.流感嗜血杆菌 根据北京、上海、广州三地区的耐药监测结果，流感嗜血杆菌对 内酰胺类抗 生素还非常敏感，只对复方新诺明和四

5、环素的耐药性增高。 二、细菌耐药性的产生 （一）细菌的耐药性迅速发展的原因 不合理使用抗生素是导致耐药细菌增加和细菌耐药性增强的原因。细菌的每一种耐药 机制都由不同的耐药基因所控制，这些耐药基因可由突变产生，也可以通过增殖过程垂直 传播，或者通过质粒、噬菌体、转座子等可移动的遗传物质在相同或不同种属细菌间水平 传播。环境中细菌耐药基因的存在和抗菌药物的使用是影响细菌耐药性形成和发展的两个主要因素。在耐药基因存在的前提下，不合理使用抗生素使细菌中的耐药亚群逐渐发展成 为优势群，最终导致耐药菌的大量出现。在经济发达地区，过度用药（过高档次、过长疗 程、或不必要的用药）是导致耐药菌增加的主要原因；在

6、经济不发达地区，用量不足（剂 量不足、疗程过短、阶梯式用药或使用假冒伪劣药品）也同样可以导致耐药细菌的扩散。 此外，抗生素在畜牧、水产养殖和农业方面的滥用也是导致细菌耐药性增强的重要原因。 自从第三代头孢菌素被广泛应用以来，细菌耐药性发展比以往任何时期更迅速，更猛 烈。第三代头孢菌素的过度使用或滥用将导致细菌的高度耐药性，无论是 G菌或 G菌。 这种耐药几乎对所有的 内酰胺抗生素都耐药。 （二）细菌耐药性的生物化学机制 1.灭活酶和钝化酶的产生： （1）内酰胺酶：质粒介导或染色体突变使细菌产生 内酰胺酶（主要有 ESBL 和 AmpC 酶） 。通过水解或非水解方式破坏内酰胺环，导致抗生素失活。

7、 碳青霉烯类药物有效地克服了细菌灭活酶产生的耐药性。 （2）氨基糖苷类钝化酶：革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌等可产生钝化 酶，例如：乙酰转移酶（AAC） 、磷酸转移酶（APH） 、核苷转移酶（AAD） ， 它们可以灭活此类抗生素。 （3）氯霉素乙酰转移酶：某些革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌、D 群链球菌可产生氯霉 素乙酰转移酶，使氯霉素失去抗菌活性。 （4）红霉素酯酶和其他灭活酶：革兰氏阴性杆菌如大肠埃希菌中可分离到红霉素酯 酶，水解红霉素使之失活。 2.抗菌药物渗透障碍： （1）细菌外膜蛋白的缺失：可导致细菌耐药性的发生，如铜绿假单胞菌失去特异必 外膜蛋白 D2 后对亚胺培南发生耐药。 （

8、2）细菌外膜上的特殊药物泵出系统：使菌体内的药物浓度不足以发挥抗菌作用而 导致耐药。这是需要能量的过程，能对多种抗生素发生作用，如对四环素、大 环内酯、喹诺酮类、氯霉素。 （3）外膜屏障:G细菌菌膜通透性变化转大，膜孔蛋白通道非常儿狭窄，能对大分 子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。外膜屏障使细菌对药物产生耐药性， 大多数 G细菌产生 内酰胺酶，外膜屏障与 内酰胺酶有明显的协同 作用，即膜通透性降低的作用可使有效的酶灭活系统加强。如绿脓杆菌的耐药。 药物通透性改变可使细菌对氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、碳青 霉烯类抗生素敏感性降低。 （4）细菌生物被膜的形成 细菌在不利于其生长的环境

9、下，产生藻酸盐多糖使 细菌相互粘连形成菌膜，从 而构成一种附着于病灶表面或导管内的膜状物，其对人体的致病性表现为：第一，菌 膜释放浮游菌造成慢性感染急性发作，如慢性支气管炎急性发作；第二，藻酸盐会导 致变态免疫疾病，如弥漫性泛细支气管炎。菌膜内的细菌被藻酸盐形成的膜包着，其 毒力下降，多数抗生素很难穿透藻酸盐膜，膜内细菌仍然生长，且与巨噬细胞无法相 互作用，一旦菌膜脱落，裸菌脱出，就会形成致病原。大环内酯类抗生素具有抗藻酸 盐作用，可在菌膜上形成孔穴，进入菌膜内层。同时可联合使用有效药物通过孔穴穿 透菌膜，达到杀灭菌膜内部细菌的作用。碳青霉烯类抗生素对绿浓杆菌的膜通透性最 强，但用 10 倍

10、MIC 的药物作用于菌膜形成的绿脓杆菌，细菌存活率仍有 70。若将 克拉霉素（对绿脓杆菌无活性）与此药物联合，则对膜形成菌的作用效果与裸菌完全 相同。3.药物作用靶位的改变： （1）核糖体靶位酶亲和力的改变：导致对四环素、红霉素、喹诺酮、氨基糖苷类、 甲氧嘧啶、磺胺类的耐药。 （2）核糖体位点的改变引起对大环内酯类和林可霉素类抗生素耐药。 （3）DNA 螺旋酶的改变引起肠杆菌属和铜绿假单胞菌对喹诺酮类抗生素耐药的重 要机制， （4）核酸合成途径中序列靶位酶的改变导致对磺胺甲氧嘧啶耐药，二氢叶酸还原酶 改变致甲氧嘧啶耐药。 （5）青霉素结合蛋白（PBP）发生改变：抗生素不能与之结合或亲和力降低，

11、则产 生耐药，如金葡萄菌中 PBP 转变为 PBP2，后者为低亲和力的的结合蛋白而 耐药；大肠杆菌埃希菌中 PBP3 改变，引起头孢氨苄和其他头孢抗生素耐药； 产气肠杆菌、鲍曼不动杆菌通过结合蛋白的改变导致对亚胺培南耐药；肠球菌 V基因编码产生肽聚糖上一种前体蛋白，阻碍万古霉素和肽链间相互作用 而导致耐药；近来也发现了对万古霉素敏感性下降的金葡菌，和胞浆中 39KD 蛋白的形成及相当数量肽聚糖层的破坏有关。 马斯平对多种 PBP 有高度亲和力，能克服以往 内酰胺类抗生素之不 足。酶抑制剂复合物如头孢哌酮舒巴坦能增强药物对 PBP2和 PBP的亲 和力，对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）效力增强。

12、4.代谢途径改变 肠球菌可利用获得的亚叶酸参与代谢过程，因而对磺胺甲氧嘧啶发生耐药。PBP 介导 的耐药性在 G菌比 G菌中更常见和更要，其中最常见的是耐甲氧西林金葡菌 （MRSA）这种耐药性一但出现，同源的 PBP 染色体基因可部分转移至相关菌株，并 在细菌中迅速扩散而对人体健康造成严重威胁。 表 1 临床常见分离菌株的耐药机制菌种抗生素主要机制其他机制葡萄球菌青霉素耐 内酰胺酶青霉素喹诺酮类抗生素红霉素产生 内酰胺酶青霉素结合蛋白改变药物泵出、DNA 螺旋酶改变核蛋白体靶位改变青霉素结合蛋白改变细胞壁障碍药物泵出肺炎链球菌内酰胺类抗生素红霉素青霉素结合蛋白改变核蛋白体靶位改变肠球菌内酰胺类

13、抗生素氨基糖苷类抗生素糖肽类抗生素低亲和力青霉素结合蛋白氨基糖苷类钝化酶结合蛋白改变内酰胺酶核蛋白体位点改变流感嗜血杆菌青霉素 氯霉素内酰胺酶氯霉素乙酰基转移酶淋病奈瑟菌青霉素内酰胺酶青霉素结合蛋白改变脑膜炎奈瑟菌青霉素内酰胺酶肠杆菌科内酰胺类抗生素氨基糖苷类抗生素内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶青霉素结合蛋白改变产生 ESBL喹诺酮类抗生素DNA 螺旋酶改变铜绿假单胞菌内酰胺类抗生素氨基糖苷类抗生素喹诺酮类抗生素内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶DNA 螺旋酶改变青霉素结合蛋白改变核蛋白体位点改变胞壁障碍三、抗生素的应用 （一） 应用抗生素的原则： （1）熟悉选用药物的适应症、抗菌活性、药动学和不良反应。 （

14、2）按照患者的生理、病理、免疫等状态合理选用，即所谓经验用药。 （3）及早确立感染性疾病的病原诊断（确认经验用药） ，分离和鉴定病原体后必须 作细菌药敏试验，为先用窄谱抗生素提供依据。 （4）在下列情况下，严加控制或尽量避免应用抗生素： A 预防用药 B皮肤和粘膜等局部用药 C病毒性感染和发热原因不明者 D 联合用药必须有明确指征 （二） 关于经验性用药 1.经验性用药：在抗感染治疗中仍有一定地位。但是，所谓经验性用药绝不是简单盲 目地采用广谱抗生素，而必须建立在临床医生对特定区域特定人群致病的流行情况和耐药 情况充分了解的基础上。当然，在治疗过程中，仍必须及时根据细菌培养和药物敏试验结 果对

15、治疗方案进行认证或修改。对免疫功能低下的病人，为了避免感染扩散，经验用药显 得更为重要。 2.对危重病人的用药：一但诊断确立就开始应用广谱抗生素，剂量要足，即所谓猛击。 过去在抗生素治疗上曾有个误区，即所谓阶梯或升级治疗，其中包括按医生级别、按药物 档次等。要一步到位（当然不能越位） ，开始不足（包括剂量、疗程、药物档次）将给治疗 带来难于弥补的结果。 3.降阶梯治疗：即是抗感染的经验性治疗方案，它具有两个特点：其一，开始即使用 广谱抗生素以覆盖所有的致病菌；其二，随后根据微生物学检查结果调整抗生素的使用， 使之更有针对性。第 22 届国际化疗会议阐述了对 ICU 中院内获得性感染适当起始治疗

16、的 明确概念，对降阶梯治疗予以充分肯定。 （三） 关于预防用药 有人认为，清洁的非植入性外科或妇产科手术应尽量避免预防性应用抗生素。需要使 用者一般选择第二代头孢菌素，用药时间不宜过长，于术前半小时（一般主张在麻醉诱导 期）给一次剂量，术期超过小时者可追加一个剂量。所谓术前三天，术后三天的用法是 一个误区。 （四） 关于二重感染 长期应用广谱抗生素后，敏感菌受到抑制，而未被抑制者则乘机大量繁殖，出现抗菌 药物应用过程的新感染，此外免疫功能低下的病人也易继发感染，这些统称为二重感染。 在广谱抗生素中，泰能 99经肾排泄，极少排入胆和胃肠道，不引起肠道菌群失调。 因而不会导致肠道二重感染。 要加强监测，结合临床情况并判断是否用抗真菌药，如病人是否有免疫功能下降、应 用激素等。抗真菌最好应用二性霉素 B，可从小剂量开始。 （五） 关于联合用药1.联合用药应用的条件： （1）抗菌谱应尽量广，联合应用的两种药物