糖尿病的发病机理

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1、 糖尿病发病机理糖尿病发病机理摘要 糖尿病定义 糖尿病特征糖尿病分类 糖尿病发病机理胰岛素胰高血糖素糖尿病 (DiabetesMellitus, DM)是目前病因和发病机理尚未完全认识的常见的内分泌代谢疾病。 由于胰岛素分泌不足或作用缺陷所引起的以慢性高血糖为主 ,合并脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的 综合征。主要症状为多食、 多饮、 多尿、 烦渴、 善饥、 消瘦和疲乏无力等 ,甚至伴有糖尿病 酮症酸中毒。随着糖尿病病程的延长 ,易并发心、 脑、 肾、 视网膜及神经系统的慢性进行病变。 世界卫生组织 (WHO)于 1999 年将糖尿病分为 型糖尿病、 型糖尿病、 其他特殊糖尿病及妊 娠糖尿病 4

2、个部分。糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上 ,由于饮食、 营养、 免疫反应和病 毒感染等因素作用下而发病 ,目前其病因尚不完全清楚。通常认为遗传因素和环境因素以及二者之 间的相互作用是发生糖尿病的主要因素。 1 型糖尿病的病因与发病机理 111 遗传因素 对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。 型糖尿病的病因不明 ,其中遗传因素的作用是肯定的 ,但遗传的不是糖尿病本身 ,而是糖尿病的易 感性 ,且在外界因素和体内环境的共同作用下 ,糖尿病才会诱发出来。与 型糖尿病发病有关的是 人类白细胞抗原 (HLA)基因 , HLA 基因位于人类第 6 号染色体断臂上 ,共有

3、 HLA2 A、 B、 C、 D (DR、 DQ、 DP) 6 个基因位点 HLA2 A、 B、 C 为 类抗原 ,正常时 类抗原基因可在所 用有核细胞表面 (包括胰岛素 细胞表面 )表达 ,参与细胞介导免疫。HLA2 D 系列为 类抗原 , 正常时只在 B 淋巴细胞、 激活的 T 淋巴细胞、 巨噬细胞、 内皮细胞表面表达 ,胰岛 细胞 表面表达与自身免疫发病有关。研究表明 1 型糖尿病与 DQB2 57 位氨基酸是否为门冬氨酸以及 DQA2 52 是否为精氨酸有关 , 80%90%的 型糖尿病患者中 DQA2 52 位精氨酸(Arg + )和 DQB2 57 位非门冬氨酸 (ASP2 )有肯

4、定的致病易感作用 , DQA2 DQB S/S2 S 基因型 (即 DQB2 52Arg +纯合子和 DQB2 57 ASP2 纯合子 )患病相对风险最高 ,但有地理上和种族间差异。Act on 2 等对亚拉巴马的非裔美国妇女的研究显示 HLA2 B41,DR 的升高是 糖尿病的独立危险因素。 112 病毒感染 流行病学及实验研究证明 ,与 型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、 巨细胞 病毒、 腮腺炎病毒、 腺病毒及脑、 心肌病毒等。病毒引起 1 型糖尿病患者的发病有以下 4 种方 式: 病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入 细胞 ,直接侵袭胰岛 胞 ,胰 岛 细胞急性坏死

5、,大量破坏 ,继之溶解 ,导致胰岛素分泌缺乏。病毒通过具有糖尿病易感性个 体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入胰岛 细胞 ,不立即发病 ,而长期滞留 ,使细胞生长速度减慢 ,寿 命缩短 ,胰岛 细胞数量逐渐减少 ,胰岛素分泌缺乏。 病毒经过胰岛 细胞膜上的病毒受体进 入细胞后 ,病毒感染 HLA 抗原易感基因 2 自身免疫及细胞因子 ,使胰岛 细胞中胰岛素基因发生 突变 ,合成异常胰岛素。病毒感染后引起胰岛 细胞自身免疫性破坏。 113 化学物质 对胰岛 细胞有毒性的药物和化学物质有四氧嘧啶、 链脲佐菌素 ( STZ)戊双 咪、 苯丙噻二嗪、 噻唑利尿酮以及吡啶甲硝苯脲等均可损伤胰岛 细胞 ,抑制胰

6、岛素的合成与分 泌。 2 型糖尿病的病因与发病机制 211 遗传因素 型糖尿病的遗传方式与 型糖尿病遗传不同 ,不存在特殊的 HLA 单型的优 势 ,而具有很明显的家族性。一般认为糖尿病 型属于染色体多基因隐性遗传 ,具有基础胰岛素 分泌和基础胰岛素敏感性的异常 ,但目前对糖尿病 型与胰岛素基因、 胰岛素受体基因的相关研 究尚未发现肯定的联系。裘卫仙 3 等用分子生物学的实验方法对 型糖尿病患者的 I NS 基因进 行检测 ,发现患者的 I NS 基因和正常人及其它患者相比有改变 ,提示胰岛素基因改变可能是 型糖尿病的原因之一。 212 肥胖和饮食生活方式 肥胖是 型糖尿病的最重要的诱发因素之

7、一 , 40 岁以上发病的 型糖尿病约 2 /3 患者于发病前体重超重 10% ,女性更为显著。Ponlirolid 等 4 分析了 760 例肥 胖患者 ,发现在肥胖出现的前 10 年中 , 型糖尿病的发生率少于高血压和高脂血症 ,以后则逐年 增加 , 30 年后明显高于高血压和高脂血症 ,从而证明肥胖的持续时间是 型糖尿病的危险因素。 肥胖者发生糖尿病主要由于:胰岛素调节外周组织对葡萄糖的利用率明显降低达 50% ,周围组织对葡 萄糖的氧化、 利用障碍;肝糖生成的抑制作用降低 ,游离脂肪酸升高 ,血脂异常;各时相中的血浆胰 岛素水平和胰岛素释放面积均显著高于正常 ,胰岛素原和前胰岛素原含量

8、较 正常人高 ,伴高胰岛素血症;胰岛素与其受体的亲和力降低;胰岛 细胞功能不足 , 细胞功能严重缺 陷 ,引发 型糖尿病 。13 胰岛素抵抗 ( I R) DM 的发病除了与遗传因素有关外 ,更主要的是与胰岛素抵抗有关。胰 岛素抵抗是指对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生抵抗 ,而继发的代偿性胰岛素分泌增多 ,对机体 可产生一系列不良影响和多种病理生理改变 ,成为一些疾病的共同发病基础。现代的胰岛素抵抗概 念则泛指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低 5 。胰岛素抵抗的发生是由许多原发的、 基因的因素和继发的、环境的因素综合参与的结果 6 ,从性质上可为环境因素和遗传因素 ,从部位上可为肝和

9、外周组织 (肌肉、 脂肪等 )抵抗;从环节上 可分为受体外抵抗 (称为胰岛素敏感性群体 )或受体抵抗 (称为胰岛素反应性群体 )。具体发、 病 机理有:摄食过多和体力活动过少及肥胖、 胰岛素受体异常、 胰岛素受体基因改变、 胰岛素受体 抗体、 胰岛素受体后环节障碍、 胰岛素反向调节激素水平升高等。 型糖尿病的发展过程一般分为三个阶段。第一阶是正常血糖期 ,已存在胰岛素抵抗 , 细胞功能 尚正常 ,代性分泌胰岛素增多。有研究显示 72 8 , I R 出现在 细胞分缺陷之前 ,也就是说 ,患者一 般是在 I R 持续相当一段时间才会出现糖尿病;第二阶段是糖耐量减低期 , 细胞功能始衰退 ,胰岛

10、素分泌开始减少 ,可出现小血管和大血管合症;第三阶段是显性糖尿病期 ,胰岛素分泌的进一步减少 胰岛素抵抗可从胰岛素合成、 细胞表面胰岛素受体表达到岛素最终生理效应实现的一系列过程中 均可发生异常。 参考文献 1 McCance DR, Hams on RL, CharlesMA, et al . Comparis on of testfor glycated hemoglobin and fasting and t wo hour p1as ma glucoseconcentration as diagmtic methods for diabetes . BMJ, 1994. 308 (9

11、) : 13232 -1326. 2 Acton R I , Roseman I M, Bell, et al . Genes within the major histo2compati2 bilitv comp lex p redictN I DDM in African American womenin Alabama . Diabetes Care, 1994, 17: 1491. 3 裘卫仙,尹宛洛,马灵筠,等.非胰胰岛素素依赖型糖尿病家族遗传性与胰岛素基因的实验探讨. 医师进修杂志, 1998, 21 (9) : 4802 481. 4 Ponlir olid AE, Galfi

12、L. Duration of obesity is a risk factor for non2insulin2 dependent diabetesmellitus, not for arterial hypertension or for hyperlip idaemia . Acta Diabet ol, 1998, 35 (3) : 30 5 廖二元,超楚生.内分泌学.人民卫生出版社, 2001: 1443. 6 Hino Y,OgawaW, KasugaM. I nsulin signaling system and mecha2nism of insulin resistance . Nippon Rinsho, 2000, 58 (2) : 2972 303. 7 Bergman RN. Towrd physiological understanding of glucose toler2ance:Minimalmodle app roach . Diabetes, 1989, 38: 1512. 8 潘长玉,尹士男. 胰岛素抵抗 2 2 型糖尿病发病机制的重要因素.中华内分泌代谢杂志, 2000, 16 (1) : 56.