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1、接受治疗的家族性高胆固醇血症患者炎症标志物的正常水接受治疗的家族性高胆固醇血症患者炎症标志物的正常水平：一个横断面研究平：一个横断面研究原文作者：Mary Seed, D John Betteridge, ., and H Andrew W Neil译文作者：谭芮辰 指导老师：朱燕 单位：湘雅医学院 2010 级医学检验摘要目的目的为了评估炎症风险标记物水平与治疗过的杂合子家族性高胆固醇血症患者患临床冠状动脉疾病的关系。设计设计一个对西蒙布鲁姆家族性高脂血症登记册上病人的横断面研究地点地点在英国六所医院的门诊部参与者参与者共 211 名男性和 199 名女性杂合子家族性高胆固醇血症患者主要测定
2、项目主要测定项目传统危险因素和高敏 C-反应蛋白（hsCRP） ，脂蛋白（a） ，血清细胞间黏附分子（血清 sICAM） ，白细胞介素-6（IL-6）浓度和脂蛋白相关磷脂酶A2（LpPLA2）质量（翻译为量或含量更确切） 。结果结果有 104 名男性和 55 名女性患了 CAD；平均发病年龄分别为 43.1 和 46.5 岁，单变量分析表明，CAD 的发生与年龄，男性性别，吸烟，IL-6 和 sICAM 成正相关关系，而与低密度脂蛋白（LDL）和 LpPLA2 成负相关关系。多变量分析显示，年龄，吸烟，低 LDL 和低 LpPLA2，与 CAD 的发生相关。载脂蛋白 B 和阿司匹林的使用对患有
3、 CAD 和不患有 CAD 的人的 LpPLA2 值的改变无明显差异， 。只有年龄和吸烟与男性发生 CAD 独立相关，而 IL-6 和脂蛋白（a）与女性患 CAD 独立相关。结论结论虽然单变量显示，在这些病人中，炎症标志物水平与 CAD 的发生有关联，大部分的关联当受到吸烟和 apoB 的影响时都会消失包括 hsCRP。 （当受到吸烟和 apoB 的影响时包括 hsCRP 在内的大部分关联都会消失，调整一下语序会更好）这可能是由于这些使用他汀类药物治疗的病人的动脉粥样硬化斑块是静止不动的或者是受到了阿司匹林使用的影响。在这次的观察研究中，新的风险标志物与 CAD 症状的出现与不出现并没有有效的
4、关联。简介简介（前言）（前言）家族性高胆固醇血症（ FH ）是一种常染色体共显性遗传病，发病率大约为五百分之一 。大多数病例是由于低密度脂蛋白（LDL）受体上一个超过1000 种不同类型的基因突变导致腱黄瘤和粥样斑块从出生和后续发展所产生的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）在血浆中积累所造成的。在杂合子的状态下，没有有效治疗的年龄 60 岁以上的人发生冠状动脉事件的累积风险大约有百分之五十的男性和百分之三十的男性，并且男性发生冠状动脉疾病早于女性，而女性在停经之后发生率显著增加。一个致命的冠脉事件的风险比未经治疗的年轻患者（ 400 IU / L，或其他等效酶发生改变） ，冠状动脉旁路移植术或
5、经皮冠状动脉腔内成形术或有心绞痛伴有缺血性静息心电图（ ECG ）或异常血管造影，都会被记载有 CAD。从分析中排除急性冠状动脉供血不足，缺血性心电图无症状患者，和那些与运动试验阳性而无阳性造影以及那些可疑的急性心绞痛或由内科医生诊断为劳累型心绞痛但是休息和运动时无明显的心电图改变的患者。参与者维持他们的常规药物治疗，空腹至少 12 个小时后去门诊。然后获得书面同意。测量他们的血压，身高和体重。药物治疗包括和不包括他汀类药物治疗和其治疗持续时间，以及抗血小板（阿司匹林）治疗都被记录下来。烟酸没有被任何患者所使用。饮酒和吸烟被记录下来（曾经吸烟被定义为至少 1 支香烟一天持续至少 1 年） ，并
6、采取静脉血为样本。其他临床和人口统计信息取自西蒙布鲁姆登记表。该研究得到了每六个参与中心的当地伦理委员会批准。生化检测生化检测静脉血液标本收集到 EDTA ，氟化物和柠檬酸的真空采血管。除 EDTA 采血管收集到的样本用来做血液学检查，其他立即离心分离得到血浆做血脂，脂蛋白，载脂蛋白和脂蛋白（a） （脂蛋白（a） ）检测，这些检测都是由伦敦大学学院医院病理化学系完成的。血浆量和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇，甘油三酯和血糖测定采用标准酶法（罗氏诊断，韦林花园城，英国） 。载脂蛋白 A1 ，载脂蛋白 B 和脂蛋白（a）测定采用免疫比浊法 ，使用的是科瓦斯生物分析仪（罗氏诊断） ，使用 SPQ SP
7、Q II 测试系统检测和校准，试剂盒是从 DIASORIN获得（ DIASORIN 有限公司，沃金厄姆，英国） 。血浆样品保存在-85 ，直到进行其他项目的检测。血浆脂联素，血清细胞间粘附分子（血清 sICAM ）和白细胞介素 - 6 （ IL - 6 ）使用酶联免疫吸附实验（ RD 系统欧洲有限公司，阿宾登，英国）检测极限分别为 0.9 ，0.3 和 1.0 纳克/ L，批内变异系数分别为 6.8 ， 8.7 和 5.8 ，批间变异系数分别为 10.2 ， 9.1和12.4 。采用乳胶颗粒增强免疫比浊法测定 hsCRP 水平，使用的是 BN PROSPEC 系统（大德-贝林英国有限公司，英国
8、 Milton Keynes ） 。 hsCRP 的检测限为 0.12 mg / L 和批内和批间变异系数分别为 5.9 和 6.1 。脂蛋白相关磷脂酶 A2 质量（ LpPLA2 ）的测定采用酶联免疫法，使用 PLACII （ Diadexus ，旧金山， CA，USA） ，检测范围为 1.3-1000 ng / mL，批内和批间变异系数分别为 4和 10 。这次检测方法与其他 A2 磷脂没有交叉反应。统计分析统计分析为了得到正态分布，在合适的情况下将变量进行转换（日志或平方根变换） 。用线性回归模型预测调整后的平均值，包括年龄，吸烟状况，性别，用药和CAD 状态。对 CAD 的比值比（OR
9、）也得到了逻辑斯蒂回归模型，未调整的，包括年龄，吸烟状况和性别作为协变量。对于连续变量， OR 值显示为一个标准偏差（SD）的多变量。脂蛋白（a）的前三分位与底部的两个三分位数进行比较。采用向后选择逐步进行逻辑斯蒂回归分析，包括上述用来建立独立关联分析的风险协变量。变量选择方法（逐步车型）被证明是不稳定的，经常作为独立预测因子来识别杂散噪声变量。出于这个原因，从原始数据集中反复随机抽样来验证阶梯式模型并且允许多次列出现在每个样品中。这些样品一个个逐步的在模型上运行。如果他们始终认定为预测变量在这些备用样品，那么变量只包含在最终模型中。在原始模型中的变量在自举样本中出现的频率很高（ 60 选择）
10、，并没有其他的重要的变量被确定，这样一来就确定了原始模型的稳定性。结果结果共 458 FH 患者参加了这项研究， 48 例（10.5）有可能患有 CAD 的病人随后被排除，因为他们未能达到预先设定的 CAD 诊断标准。因此，数据由 410例患者提供。表1表示参与者的特征。男性和女性 CAD 的患病率有着22 的显著差异（ 95 置信区间 CI ， 13-31 ，P = 0.001 ） 。男性 CAD 的确诊年龄低于女性，有吸烟史的人患 CAD 的年龄低于未抽烟患者（3.8年吸烟史，95 CI 0.48-7.2 ， P = 0.025 ） ，这种差异在男女之间没有显著的不同。吸烟史也与 CAD
11、的发生显著相关（OR ，2.5 ） 。大多数 CAD 患者每日服用辛伐他汀或阿托伐他汀40毫克进行治疗，然而超过超过25的女性没有患 CAD，所以没有服用他汀类药物。表2显示了参与患者潜在危险因素的浓度和统计分析。单变量分析显示sICAM，IL-6和低 LpPLA2与 CAD 有明显的关系，单独调整年龄，性别和吸烟后，LpPLA2与 CAD 呈显著负相关。然而，当 LpPLA2水平因血清载脂蛋白 B 的浓度和使用阿司匹林而发生改变时，与 CAD 不再显著相关（OR，0.86; CI，0.64-1.17，P= 0.33）表2根据 CAD 状态，风险因素值的等比中项和近似 SDs（不分性别和分性别
12、） ；对患或不患有 CAD 的患者从拟合模型预测调整后的平均值多变量分析采用步进而不分性别，包括所有的变量，确定年龄，曾经吸烟，低高密度脂蛋白（ OR ， 0.69 ; CI ， 0.54-0.87 ，P = 0.002 ）和低LpPLA2 （ OR ， 0.74 ; CI ，0.58 -0.94 ，P = 0.01 ）作为冠心病的独立预测因子。按性别划分的独立分析显示只有年龄和吸烟对男性影响最显著，而女性的年龄， IL -6 （ OR ，2.33 ; CI ， 1.27-4.29 ，P = 0.007 ）和脂蛋白（a） （ OR ，2.94 ; CI ， 1.14-7.60 ， P = 0.
13、03 ）与 CAD 的发生呈正相关， HDL （ OR ， 0.53; CI ， 0.32-0.90 ，P = 0.02）和 hsCRP （ OR ， 0.56 ; CI ， 0.32-0.99 ，P = 0.05 ）与 CAD 呈负相关。表3显示常规项目和炎症风险标记之间的有很多相关性。例如， hsCRP 水平与总胆固醇，低密度脂蛋白，甘油三酯，载脂蛋白 B ， IL - 6和 sICAM 呈正相关 ，与高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 A1成负相关; LpPLA2水平与总胆固醇，低密度脂蛋白，载脂蛋白 B 和 Lp （a）呈正相关。我们对吸烟和炎症的危险因素之间的关系也进行了探讨。吸烟和平均h
14、sCRP 水平之间有着强大的联系（ 1.55; SD ，曾经吸烟者的1.73和1.06 ，SD ，不吸烟者1.19 ， P = 0.001 ）以及吸烟和平均 IL-6水平也有很大的关系（1.96 ，SD ， 1.40在曾经吸烟者与1.58 ， SD ，1.09 ，从未吸烟者， P = 0.003 ） 。基因突变对基因突变对 FHFH 的影响的影响总共有396名患者检查是否存在基因突变及其类型： 81名患者没有检查出突变; 309名患者 LDL 受体基因中存在突变; 12名患者的载脂蛋白 B 发生了突变以及7名患者的 PCSK9发生了突变。当调整年龄，性别，吸烟，载脂蛋白 B 和抗血小板药物的使
15、用后，脂联素水平和 LpPLA2质量的几何平均，显着高于那些确定为 FH 因果突变的患者和那些未知的突变（ 11.38与9.08微克/毫升，P = 0.01和358.9与314.6纳克/毫升，P = 0.02 ） 。在调整了年龄，性别，吸烟，载脂蛋白 B 和抗血小板药物的使用后，根据基因突变的类型，炎症标志物没有明显差异，也不是 CAD 存在与否的重要的决定性因素。讨论讨论在 FH 患者群体中，我们先前已经研究建立了广泛的和新兴的冠心病危险因素包括总胆固醇，LDL 和 HDL 胆固醇，甘油三酯，载脂蛋白 A1 ，载脂蛋白 B ，同型半胱氨酸，纤维蛋白原，纤溶酶原激活物抑制物-1 ，白细胞计数（
16、 WBC ） ，红细胞压积，血糖，收缩压和舒张压。虽然年龄，性别，吸烟，低高密度脂蛋白与 CAD 的发生显著相关，多变量分析，没有证据表明任何上述其他冠心病危险因素与 CAD 发生相关。目前的分析的目的是检查是否有炎症标志物引起的任何残留风险而可能需要新疗法的患者。本研究的主要发现是，这些标记与CAD 的存在都没有关系，虽然单独对女性进行了分析， IL - 6和 Lp （a）分别与 CAD 的发生有关系。我们研究的优势在于，它包括了大量的证据充分的 FH 患者。其缺点是：第一，设计是横断面的，其次，我们的病人是冠脉事件的幸存者。我们的研究，是回顾性的研究，是无法显示是否有炎症标志物预测 FH 患者发生 CAD 事件的风险增加。相反，它表明， 长期用他汀类药物治疗的 FH 患者没有高水平的炎症标志物，提示动脉粥样硬化的稳定和进一步发生的 CAD 事件的风险降低。这个解释是按照在荷兰进行降 LDL-C 治疗降低了 CAD 事件的风险和英国的西蒙布鲁姆长期对 FH 患者的研究。其他的研究也表明，炎症标志物的作用是有争议
