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1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ Cooper 完成的，1973 年 Cooper 报道了小脑硬膜下电刺激后癫痫发作频率的减少，此后，几个脑深部结构，包括丘脑底核、丘脑腹正中核、尾状核、下丘脑后核和海马先后刺激过，但这些研究中都不包括对照组。由于丘脑底核高频电刺激(highfrequencystimulation，HFS)在控制震颤上稳定的疗效，有关丘脑底核电刺激的理论研究和刺激设备不断完善;来自药理学和电生理方面的证据也提示基底节可能参与癫痫发作的控制，这再一次引发了电刺激丘脑底核治疗癫痫的兴趣。一、丘脑底核概述丘脑底核(subthalamicnucleus，STN)是一个凸透镜形的
2、结构，被致密的有髓纤维束所包绕。前端和外侧被内囊的纤维束覆盖，与下丘脑后端、Forel 区的核团及苍白球隔开，后端与红核相邻;背面和内侧为豆状核束的一部分所包绕，与腹侧丘脑和未定带隔开，腹面毗邻大脑脚和黑质。丘脑底核主要由密集的投射神经神经元组成，它接受来自皮质、苍白球外侧、丘脑中央正中核/束旁核复合体(CM-Pf)、脑干脚桥被盖核(PPN)、黑质致密部、中缝核的传入纤维;灵长类丘脑底核发出纤维投射至苍白球(内侧部和外侧部)、纹状体、黑质(致密部和网状部)、脑干脚桥被盖核和背侧被盖区。皮质和 CM-Pf 是兴奋性输入的主要来源，皮质刺激后，可在丘脑底核记录到长程超极KKME-专业医学搜索引擎
3、http:/ CM-Pf 也可以诱发类似的三相反应。GABA 能的苍白球传入纤维构成了重要的抑制性机制，其调节主要是通过抑制性突触后电位(IPSPs)，小的IPSPs 仅仅促进了棘波间放电的相依赖性延迟，累计可伴有去同步化，大的 IPSPs 足以重置震荡周期并促进环路的同步化，多 IPSPs 不仅能重置周期，而且驱使膜电位更加接近 GABA 平衡电位，重建节律性放电，促进棘波和爆发活动的再现。二、实验研究丘脑底核(subthalamicnucleus，STN)高频电刺激对全面性发作有不同程度的抑制效应，这种效应与发作的类型和刺激的频率有关。5 秒的双侧高频电刺激(130Hz)终止了遗传癫痫敏感
4、鼠正在进行的失神发作和脑电图上显示的棘慢波放电，使相同的强度单侧刺激对发作没有任何效果。双侧持续刺激 10 分钟后，棘慢波放电被暂时抑制但是在 2 分钟内重新出现，刺激前与刺激后，棘慢波放电的累积待续时间并没有显著的改变。Lado 研究了丘脑底核高频电刺激对三氟乙醚诱导的发作的发作阈的影响，结果表明 130Hz 的双侧高频电刺激仅明显增加了阵挛性发作的发作阈(28%)，有抗惊厥作用;IPSPs 的刺激仅显著降低了强直阵挛发作的发作(16%);介于二者之间的频率 260Hz 对两种类型的发作没有任何效应。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 采用了杏仁核局部给药的方法，并在发作开始时给予刺激
5、(130Hz)，在持续 510 秒的刺激停止后，4 例受试患者中，52%的癫痫发作于刺激结束后 5 秒内停止，其中 1只鼠发作的持续时间明显缩短;对 2 只大鼠持续刺激了 30 分钟，其中 1 只鼠发作在刺激过程中被完全控制，另 1 只癫痫发作频率减少了 60%。三、临床研究采用丘脑底核高频电刺激治疗难治性癫痫的临床病例不多，但其效果是令人鼓舞的。Benabid 在左侧中央顶区皮质发育不良引起癫痫性运动发作的 5 女孩植入电极行高频电刺激，并随访 4 个月，结果显示与术前 4 个月相比，丘脑底核刺激期间其发作频数(70%85.4%)和发作严重程度明显呈电压依赖性的减少，并可以观察到由于发作的减
6、少使持续的运动和认知功能的改善。这种效果可能与发作的模式有关：连续的发作平均减少约 1%，白天运动发作减少了 83%，夜间发作仅减少了 58.1%，这与术后脑电图的记录的数据一致。一项对 Lennox-Gastaut 综合征患者的研究发现，在一年的高频电刺激期间，表现出全面性强直阵挛发作的完全性抑制，肌阵挛发作和不典型失神发作超过 75%的减少。Chabardes 研究了 5 例难治KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 3 例发作频率减少了 80%，特别是中央区的部分性症状性癫痫的改善尤为显著，一例严重的肌阵挛(Dravet 综合征)的患者对刺激也有反应。另外 5 名难治性癫痫的患者，其中
7、两例分别在 16 个月和 10 个月的随访中表现发作频率 60%和 80%的减少。四、作用机制1.丘脑底核的抑制早期在脑外科术中定位时，人们就发现高频电刺激有类似切除(被认为是抑制)的效果。近来通过丘脑底核离体膜片实验发现，胞外高频电刺激(100250Hz)产生了丘脑底核活动的完全性的阻断，并表现出频率依赖性;丘脑底核神经元的“静默”效应在刺激结束后持续了 6 分钟，这种效应是由 Na+和 Ca2+电压门控电流的强烈削弱所介导的，与 GABA 或谷氨酸突触传递无关。Bikson 证实丘脑底核通过钾外流和去极化阻断了神经元的点燃，他提出胞外钾的增加可能调节了高频刺激的癫痫抑制效应。另一方面，Le
8、e 报道丘脑底核高频电刺激诱导了胞内记录的丘脑底核神经元的兴奋性突触后电位的产生，刺激期间动作电位点燃增加，且在 100140Hz 时达到最大，刺激后出现了抑制性效应，刺激时间越长，抑制越持久。此外，Windels 发现丘脑底核60350Hz 高频电刺激诱导了同侧黑质网状部胞外 GABA 水平的逐渐增加，但是同时同侧苍白球和黑质网状部胞外谷氨酸水平也增加，且其增长幅度在 130Hz 是最大的，这也表明丘脑底核高频电刺激对丘脑底核并不完全是抑制性效应。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ GABA 能神经元的抑制，继而去抑制上丘神经元，上丘神经元点燃率增加通过某种不为人知的机制一直抑制了发作
9、。对黑质抑制系统的进一步研究确认了参与发作控制的精确部位。黑质网状部有两个独立的 GABA 敏感区，这两个区在形态上有所不同，而且参与不同的传出网络，GABA 受体激动剂蝇蕈醇注入成年雄性大鼠黑质网状部前区是抗惊厥的，注入后区有致痫作用，它对生后 15 天的雄鼠只有致痫效应，对幼龄或成年雌性大鼠只产生抗癫痫作用。Bressand 报道了丘脑底核高频电刺激增加了 70%上丘反应细胞的活力，主要定位于深层，同时 30%反应细胞的活力降低，这表明参与癫痫发作控制的只是上丘的一个亚群。需要指出的是，黑质的药理学抑制减轻了涉及前脑结构的大多数发作，如阵挛性发作和失神发作，但对与脑干结构有关的强直性发作没
10、有效果，特别是大剂量的戊四氮诱导的发作和听源性发作。Deransart 发现听源性大鼠黑质 GABA 受体的密度降低了 40%，进一步对遗传听源性大鼠和自发失神发作鼠的杂交鼠研究发现，黑质网状部的抑制中止了该鼠脑电图上的棘慢波放电，但即使蝇蕈醇用到了最大量，仍然对强直性听源性发作没有作用。3.皮质-底丘脑通路的逆向活化 Ashby 和 Baker 采用了丘脑底核刺激诱发电位的技术，在癫痫和帕金森病患者的研究中发现皮质诱KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 13 毫秒的潜伏期出现，持续约250400 毫秒，以额区的波幅最大;成对脉冲以及 200Hz 的高频电刺激，明显增大了皮质诱发电位的波幅
11、。实验中还观察到 0.5 毫秒的不应期，50 微秒的时值(chmnaxie)，这种短的不应期、时值连同潜伏期与离体轴突电刺激的数据一致，它提示可能直接的皮质-底丘脑轴突被活化。因此，皮质底丘脑轴突的逆向活化导致了皮质抑制性中间神经元的逆向活化可能是减少了皮质兴奋性和对发作易感性的一个机制。4.核周神经纤维束的兴奋早在 20 世纪 80 年代，在分析了一系列哺乳动物中枢神经系统电刺激的实验数据后，Ranck 曾经指出对电刺激最敏感的神经成分是粗的有髓轴突，特别是与电流方向平行的神经纤维，胞体和无髓结构如树突和神经末梢受电流的影响相对要弱一些;粗的轴突不应期最短，在较低的阈值最可能被兴奋而不是抑制
12、。此后的实验也证实高频刺激丘脑底核周围的结构产生了兴奋性效应而不是抑制，如电刺激内囊的运动部产生了强直性收缩，高频刺激苍白球内侧段产生了高频同步化的运动单位放电(可能由于电流传播到皮质脊髓束)。Forel 区的 H1 段与丘脑底核的背内侧并行，包含多巴胺能的黑质纹状体纤维，极有可能被刺激电流活化，但是Hilker 的研究并不支持这一假设：6 例对丘脑底核高频电刺激有良好效果的重度帕金森患者，在同一时间段刺激器各开关 12 小时，在此期间分别在注入 raclopride(一种 D2/D3 受体的配基)后行 PET 检查，KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 容积分布比并没有差别，没有证据表明丘脑底核电刺激后纹状体内源性的多巴胺的释放增加，即没有发现黑质纹状体纤维被活化的迹象。丘脑底核电刺激产生效应的确切部位日前仍不清楚，理论上丘脑底核神经元胞体，轴突，传入纤维的轴突，以及丘脑底核核周的纤维束都可能受刺激的影响。另外，丘脑底核电刺激对抗癫痫药物抵抗性或敏感性的影响，神经元可塑性的改变可能也参与了癫痫发作的调控。KKME 医学网 http:/
