对氨基苯甲酸乙酯的制备

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1、对氨基苯甲酸乙酯的制备 【摘要】 本试验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法。采用对甲基苯胺为原料。 将对甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，以此来保护氨基，使其在第二步时不致于 被氧化，然后将苯环上的甲基用高锰酸钾氧化成羧基，因为反应产物是盐，所 以加入盐酸使其水解，从而得到对氨基苯甲酸，最后加入乙醇，在浓硫酸的催 化下酯化制得对氨基苯甲酸乙酯。期间，对每一步的产品进行称重和熔点测试， 并对最后的产物对氨基苯甲酸乙酯进行红外光谱测试。 纯的对氨基苯甲酸乙酯，其熔程为 9192，颜色状态是白色的晶体状 粉末。实验最终得到对氨基苯甲酸乙酯 0.26g，熔程为 83.384.4，为奶白 色晶体粉末。 【引言

2、】对氨基苯甲酸乙酯（别名：苯佐卡因），白色晶体状粉末，无嗅无味。 分子量 165.19。熔点 91-92。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄 榄油、稀酸。难溶于水。 其作用：1.紫外线吸收剂。主要用于防晒类和晒黑类化妆品，对光和空气 的化学性稳定，对皮肤安全，还具有在皮肤上成膜的能力。能有效地吸收 UV B 区域 280-320m 中波光线区域)的紫外线。添加量通常为 4左右。2. 非 水溶性的局部麻醉药。有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面 和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯 佐卡因作用的特点是起效迅速，约 30 秒钟左右即可产生止痛作用，且对

3、粘膜无 渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984 年美国药物索引收载 苯佐卡因制剂即达 104 种之多，苯佐卡因的市场前景是广阔的。 以对硝基苯甲酸为原料制备苯佐卡因，此方法是 h.svlkowshi 于 1895 年提 出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲 酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方法如下：在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧 化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性 沉淀，而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸 的活性低，故其第二步的酯

4、化反应的效率也不高，产物的收率较低。 本实验以对甲苯胺为原料，通过乙酰化、氧化、酸性水解和酯化四个步 骤，制取苯佐卡因。 本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低 ，在工业生产中，生产环节多而不易于控制，一般用于实验室制备少量产品。 【实验目的】1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。 3.学习以对甲苯胺为原料，经乙酰化、氧化、酸性水解和酯化，制取对 氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。 【实验原理】 苯佐卡因的合成涉及四个反应：（1） 将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，其目的是在第二步 高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被

5、氧化，形成的酰胺在 所用氧化条件下是稳定的。 （2） 对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过 程中，紫色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液 中有氢氧根离子生成故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液 碱性不致变得太强而使酰胺基发生水解。反应产物是羧酸盐，经 酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。 （3） 使酰胺水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很 容易进行。 （4） 用对氨基苯甲酸和乙醇，在浓硫酸的催化下，制备对氨基苯甲酸 乙酯。 反应式如下：【实验试剂】对甲苯胺、高锰酸钾、无水乙醇、 95%乙醇溶液、乙醚、锌粉、无水硫 酸镁、七水硫酸镁、浓盐酸、 18%

6、盐酸溶液、浓硫酸、冰醋酸、 10%氨水溶 液、10%碳酸钠溶液 【实验器械】 数字显示熔点仪、电子台秤、电磁炉、磁力搅拌器、烘箱、球形冷凝管 、直形冷凝管、空气冷凝管、刺型分馏柱、接收器、蒸馏头、圆底烧瓶（100mL、50mL）、烧杯(500mL、250mL、100mL)、量筒（50mL、10mL） 、锥形瓶、抽滤瓶、布氏漏斗、分液漏斗、玻璃棒、药匙、pH 试纸、表面 皿 【实验装置】图 1 图 2 图 3 【实验步骤】（一）对甲基乙酰苯胺在 100mL 圆底烧瓶中，加入 10.7g（0.1mol）对甲苯胺、 14.4mL（0. 25mol）冰醋酸、0.1g 锌粉（=0.1g），搭建装置（图

7、1）作为反应装置， 加热，使反应温度保持在 100110，当反应温度自动降低时，表示反应 结束。取下圆底烧瓶，将其中的药品倒入放有冰水的500mL 烧杯中，冷却 结晶，然后抽滤，取滤渣即对甲基乙酰苯胺。取2g 对甲基乙酰苯胺 (其它 的放入烘箱中烘干 )放入 50mL 圆底烧瓶中，再加入 10mL2:1 的乙醇水溶 液和适量活性炭，搭建回流装置（图2）进行重结晶，加热 15 分钟后趁热 抽滤除去活性炭，再冷却结晶，抽滤得成品，用滤纸干燥后，取部分测熔点 ，并记录数据。将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一 起称重，记录数据。 （二）对乙酰氨基苯甲酸 在 100mL 烧杯 A 中加

8、入 7.5g（0.05mol）对甲基乙酰苯胺、 20g 七水硫 酸镁，混合均匀。在 500mL 烧杯 B 中加入 19g 高锰酸钾（不可过量）和 42 0mL 冷水，充分溶解。从 B 中移出 20mL 溶液于 100mL 烧杯 C 中，再将 A 中 的混合物倒入 B 中，加热至 85，同时不停搅拌，直至溶液用滤纸检验时 无紫环出现，再边搅拌边逐滴加入C 中溶液，至用滤纸检验紫环消褪很慢 时停止滴加。趁热抽滤，在滤液中加入盐酸至生成大量沉淀，抽滤，收好产 品。 （三）对氨基苯甲酸 称量上一步产物，并测熔点，记录数据。在100mL 圆底烧瓶中加入 5. 39g 对乙酰氨基苯甲酸和 40.0mL18

9、%盐酸溶液，小火回流（图 2）30 分钟。 然后，冷却，加入 50mL 水，用 10%氨水溶液调节 pH 至有大量沉淀生成（此 时 pH5），抽滤，干燥产品，称重，测熔点，记录数据。（四）对氨基苯甲酸乙酯 在 100mL 圆底烧瓶中加入 1.09g 对氨基苯甲酸、 15.0mL95%乙醇溶液， 旋摇圆底烧瓶，使尽早溶解，之后在冰水冷却下，加入1.00mL 浓硫酸，生 成沉淀，加热回流（图 2）30 分钟。然后将反应混合物转入 250mL 烧杯中 ，加入 10%碳酸钠至无气体产生，继续加入 10%碳酸钠至 pH9（有硫酸钠 沉淀产生，沉淀中夹杂产物药品），抽滤，将溶液转入分液漏斗，沉淀用乙 醚洗

10、涤两次（每次用 5mL 乙醚），并将洗涤液并入分液漏斗，用乙醚萃取两 次（每次用 20mL 乙醚），合并乙醚层（乙醚层是分液漏斗的上层），用无 水硫酸镁干燥后，倒入 50mL 圆底烧瓶中，搭建装置（图 3），水浴蒸馏回 收反应混合物中的乙醚和乙醇（温度在7080）。再在烧瓶中加入 7mL 50%乙醇溶液（用无水乙醇和水按 1:1 的比例配置）和适量活性炭，加热回 流（图 2）5 分钟进行重结晶。然后，趁热抽滤除去活性炭，将滤液置于在 冰水中冷却结晶，再抽滤，干燥产品后称重，测熔点，测红外光谱，记录数 据，画红外光谱图。【结果与讨论】 结果：表一：实验结果数据记录与整理药品 项目对甲苯胺对甲基乙

11、 酰苯胺对乙酰氨 基苯甲酸对氨基苯 甲酸对氨基苯 甲酸乙酯相对分子 质量理论产量/ 实际产量/ 实验设计 量/颜色状态白色粉末 状晶体浅黄色块 状晶体淡粉色粉 末状晶体淡黄色针 状晶体奶白色粉 末状晶体熔点产率/ 总产率=讨论： 1.实验中，第一步 将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，是为了 在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所 用氧化条件下是稳定的。第二步在溶液中加入少量的硫酸镁，因为溶液中有 氢氧根离子生成，而七水硫酸镁则作为缓冲剂，以保证溶液碱性不致变得太 强而使酰胺基发生水解。该反应产物是羧酸盐，经酸化后会生成羧酸，可从 溶液中析出。第三步的反应在稀酸

12、溶液中很容易进行，故以78mL 盐酸溶 液/每克产品的比例加入 18%盐酸溶液。 2.由表一结合理论实际，可以看出：第二步、第三步、第四步的反应， 产品的产率都不是很高，反应物的应用率以操作时产品的损失率较高。实验 中，反应物之间未完全反应，反应物有剩余，在具体实验操作过程（如抽滤 、分液、转移、结晶、重结晶、测熔点等过程）中，产品有损失和浪费。因 此，实验操作需改进。此外，产品中含有杂质，导致实验产品的颜色和熔点 与纯的产品有所不同。（例如，纯的对甲基乙酰苯胺应为白色块状晶体，熔 点为 154，而第一步实验的产物对甲基乙酰苯胺为浅黄色块状晶体，熔程 为 150.5151.0。纯的对氨基苯甲酸

13、乙酯，其熔程为 9192，颜色 状态是白色的晶体状粉末，实验最终所得的对氨基苯甲酸乙酯，为奶白色晶体 状粉末，熔程为 83.384.4，等等。 ）在实验过程中，重结晶时，活性炭的 加入量的多少直接影响到产品中混杂的其它色素是否被吸附干净，这会影响到 产品的颜色；反应物的加入量的过多或过少，抽滤是否完全也会影响到产品的 纯度。 3.此次实验需测量熔点，用的是毛细管法。方法是：先将毛细管的开口插 入在表面皿上研细后堆成小堆的干燥样品，装取少量样品，然后把毛细管竖立 起来，在桌面上礅几下，使样品掉入管底，重复上述操作，装入 12mm 高样品，然后使毛细管从一根长约 5060cm 高的玻璃管中掉到表面

14、皿上，重复此 操作，使样品粉末装填紧密，之后，调整好数字显示熔点仪，并将毛细管插入 其中，按下升温键，等结果出来后，记录下数据。测熔点时，若毛细管中装入 的样品之间有空隙或样品不干燥，都会影响测定结果。 4.本次实验还需萃取操作。萃取常用的仪器是分液漏斗，进行萃取操作前 ，应先对分液漏斗进行检漏，确定不漏后方可使用。萃取时，先将待萃取的溶 液倒入分液漏斗中，再加入萃取剂，用塞子塞紧，然后，将漏斗放平，前后摇 动或做圆周运动，使两种液体充分接触，期间要注意不断放气，以免内部压力 过大。萃取完毕后，溶液分上下两层，下层溶液由下口经活塞放出，而上层溶 液直接从上口倒出。萃取操作时极易造成产品的损失以

15、及杂质的混入。 【总结与展望】 本次实验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法，通过此次实验了解了 综合实验的大致进行过程以及有机物的多步合成方法。经过此次实验的训练 使我们掌握了 乙酰化、氧化、酸性水解和酯化等反应的操作，也使我们进一步了解了实验室各种仪器的功能和使用，为以后的毕业论文的设计和将来开 展科学研究工作打好基础。 第二步反应时，高锰酸钾不可过量，若过量会影响后续反应。 第四步反应时加料次序不要颠倒，加热时用小火。还原反应中，浓硫酸的 量切不可过量，否则浓氨水用量将增加，最后导致溶液体积过大，造成产品损 失。如果溶液体积过大，则需要浓缩。浓缩时，氨基可能发生氧化而导入有色 杂质。 对氨

16、基苯甲酸是两性物质，碱化或酸化时都要小心控制酸、碱用量。特别 是在滴加冰醋酸时，须小心慢慢滴加。避免过量或形成内盐。 浓硫酸的用量较多，一是催化剂，二是脱水剂。加浓硫酸时要慢慢滴加并 不断振荡，以免加热引起碳化。酯化反应中，仪器需干燥。酯化反应结束时， 反应液要趁热倒出，冷却后可能有苯佐卡因硫酸盐析出。碳酸钠的用量要适宜 ，太少产品不析出，太多则可能使酯水解。 【文献与致谢】 文献： （1） 山东大学、山东师范大学等，李吉海主编， 基础化学实验（ II）- -有机化学实验 ，化学工业出版社， 2004 （2） 数理医药学杂志 2000 年第 5 期第 13 卷 医用化学 （3） 浙江大学化学系， 综合化学实验M ，科学出版社，2005 （4） 宗汉兴等， 基础化学实验M ，浙江大学出版社，2007 致谢： 转眼间，我的实验论文写作工作已经到了尾声。回想这几个星期的历程， 我的心久久不能平静。还记得刚开始接触到综合实验的时候的