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1、1细胞增殖分化异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病PBLPBL 教学举例教学举例 让人欢喜让人忧的雌激素让人欢喜让人忧的雌激素1：2008 年 3 月，患者张英，女，50 岁，因 10 天前洗澡偶然发现左乳腺肿块而就诊。张英是某省“生命之歌艺术团”骨干演员，工作非常繁忙，常到外地演出，与家人聚少离多。10 年前患者曾因反复出现阵发性发热感、情绪波动和失眠多梦就诊，医生疑是更年期综合征，建议多吃豆制品，保证充足睡眠，注意补钙，防止骨折。张英虽采纳了医生的建议，不仅未见好转，反而逐渐加重，表现为月经周期紊乱，自觉皮肤粗糙，大量脱发，关节和肌肉游走性不适和酸疼，有时甚至影响睡眠质量，偶见彻夜失眠，但仍坚
2、持准时出席排练；当看到身边身材苗条的妙龄女子时更为自身发胖而烦恼自卑， 试图靠增加工作量以冲淡烦恼，然而由于事倍功半，于是在家人的陪同下再次就诊，在医生的指导下采用激素替代疗法，开始服用小剂量雌激素和孕激素几个月后，张英情绪相对稳定， 肌肉、关节酸痛明显缓解，皮肤较光滑细腻，同事赞赏她越活越年轻。在获得自信后，坚持服用激素十年如一日，有时还擅自加大剂量服用。问题提示：长期大量服用雌激素的不良反应及其机制？2：医生从张女士的描述中得知，10 天前洗澡时偶然发现左乳腺肿块，至今肿块大小无明显改变，无触痛，乳头无溢液，乳头和乳晕无溃疡糜烂，患者无寒战、发热，无胸痛、气短，左上腹及骨骼无疼痛。患者 1
3、6 岁时曾患肺结核，否认糖尿病、高血压、冠心病和肝炎病史。月经初潮 12 岁，量较多，不规则，尚未绝经，31 岁结婚，32 岁孕一产一，顺产未哺乳。母亲患胃癌。问题提示：1、体格检查的重点应放在哪？检查肿块时要注意什么？2、乳腺视诊触诊需注意什么？3：随后医生给患者做了各项检查。体格检查结果：T 36.5，P 85 次/分，R 21 次/分，Bp 135/80 mmHg。神清，发育正常，查体合作，皮肤、巩膜无黄染，颈软，头颅未见畸形，双瞳孔等大等圆，对光反应灵敏。胸廓未见畸形，心率 85 次/分，律齐，未闻及病理性杂音，两肺呼吸音清。腹部平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及，四肢和脊柱未见畸形，
4、活动自如，生理反射存在，未引出病理反射，肛门和外生殖器未见异常。2乳腺检查结果 ：双乳对称，外观偏小，乳头未见凹陷或偏斜，乳腺皮肤无水肿，未见橘皮征。轻压左乳，左乳头未见溢液，左乳外上象限近乳晕部位触及约 2.5cm2cm2cm 大小肿块，质地硬，表面不平整，边界不清，活动度欠佳，但与皮肤、胸大肌无明显黏连，肿块表面皮肤无溃疡。左侧腋窝可触及一个约 1cm1cm1cm 大小的淋巴结，质地中等偏硬，表面光滑，活动度良好，未触及左锁骨上淋巴结。问题提示：有哪些阳性体征？为进一步明确诊断，需进一步做哪些检查？4：随后医生又给张英做了钼靶 X 线片、B 超、结核菌素实验、血尿常规、血清学检查和细针抽吸
5、细胞学等相关辅助检查，结果如下：钼靶 X 线结果：左乳外上象限见密度增高的肿块阴影，边缘模糊不清，部分呈毛刺状，肿块内部有细小簇状钙化，皮肤无明显增厚，左侧腋窝淋巴结肿大；B 超：左乳外上象限 1.5cm1.3cm 大小实质性肿块，形态不规则，边界不清，病灶中心低回声，周围强回声环绕，病灶后方回声衰减，左侧腋窝淋巴结肿大；OT 实验: 阴性；血常规：RBC 4.21012/L ，Hb 112g/L, WBC 7.6109/L, PLT 187109/L；尿常规：正常；血清学检查：CEA：3.5ng /ml（正常20g/L ；痰癌细胞: 阴性（3 次） ；心电图（ECG）： 窦性心律，正常心电图
6、；胸部 X 线检查：示肺野增大，两肺透光度增强，右下肺内带见一 4cm3cm 的高密度阴影，可见偏心空洞、分叶，边缘有毛刺，伴右下肺不张。肺功能检查：FVC、FEV1/FVC、MVV 分别占预计值的 75%、45%、41%，提示中度阻塞性通气功能障碍。医生根据胸部 X 线检查结果，以肺部疑似肿瘤收林志宏入院。 经纤维支气管镜和肺部CT 检查，结果提示：右中间支气管远端见肿物，将管腔完全堵死，肿物上覆坏死物，活检后有少量出血；左侧支气管阴性；病理检查显示右中间支气管粘膜鳞状细胞癌级；免疫组化：与癌旁组织比，肺癌组织中 K-ras 基因发生点突变，C-myc 基因扩增，C-erbB2 基因过表达，
7、p53 基因突变，Rb 基因表达缺失，p16 等位基因缺失和突变，而 Akt 与磷酸化6Akt 蛋白高表达，阳性颗粒集中在胞浆，p27kip1在核内表达减少，而胞浆中明显增多。胸部 CT 显示:右下肺内后基底段见肿块影并右下肺不张，纵隔见多个肿大的淋巴结，左上肺可见陈旧性钙化灶。当林志宏得知检查结果沉默了长时间后，询问医生这是否与曾在锡矿工作有关，医生能做的就是告诫他最好不再抽烟，鼓励他与病魔斗争，永不放弃，积极配合治疗。鉴于病理、X 线和 CT 结果，林志宏为期肺癌、慢性支气管炎、中度阻塞性通气功能障碍。问题提示：1、痰中带血可见于哪些疾病？根据患者的临床表现推测病人患了哪个系统的疾病？2、
8、随着病情的发展需做哪些实验室检查以协助诊断和鉴别诊断？3、根据肺癌的治疗原则，结合患者临床、病理及分子分型提出治疗方案？病例三：慎待呃逆病例三：慎待呃逆 2007 年 7 月 2 日傍晚，晚饭后的马先生坐在老爷椅上，摇着扇仰视着满天闪烁的星星，不禁忆起充满变数辛酸的往事，自幼家境贫寒，父亲早逝，过早涉世。他当过十年兵，虽因家庭变故提前转业，但感到宽慰的是靠勤劳的双手养大五个孩子，尤其值得高兴的是小女儿考上北大。想着想着马老突然又感到上腹部隐隐作痛，恶心，想吐，细心的老伴递给他一杯热水，关切的说：“老毛病又犯了吧，你这呃逆十几年，这次的发作更严重了，两个月来你瘦了不少，今早你呕吐食物中伴有红色血
9、块，还是去医院检查吧。不过这回他听从了老伴的劝告，首次踏进了省医院大门。马先生，单名贵，62 岁，无明显诱因感到上腹胀满，进食后加重 2 月，伴有食欲不振，恶心，呕吐，无反酸；偶有剑突下疼痛，进食油腻食物后加重，而后逐渐缓解，无放射性疼痛；2 天前发现呕吐物中混有少量暗红色血块。发病以来，患者体重下降约 8 斤，大小便正常，无口干、心慌，亦无发烧、黄疸和强烈性腹痛。有 16 年慢性胃炎病史，无肝炎、糖尿病史。喜食腌制及辛辣食物，嗜酒（每天 6 两） ，自有胃炎后，稍有节制，但每天仍喝酒 24 两。 体格检查结果为：T 37.3 ，P 85 次/分 ，R 20 次/分，Bp 135/85 mmH
10、g ，发育正常，营养差，慢性病容，神志清楚，浅表淋巴结无肿大，左锁骨上未触及淋巴结，睑结膜苍白，巩膜无黄染，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心律 85bpm，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦对称，无腹壁静脉怒张，无胃或肠蠕动波及肿物隆起；腹壁柔软，未扪及肿块，上腹部（剑突下偏左）深压痛，伴轻度肌抵抗感，无反跳痛，Murphy 征（-） ，7肝脾肋下未及；腹部移动性浊音（-） ，肝浊音界存在，上界位于右锁骨中线第 5 肋间，双肾区无叩痛。直肠指检未触及异常，指套无染血。脊柱和四肢正常。进一步的相关辅助检查示：血常规：RBC 3.21012/L ，Hb 86g/L, WBC 和 PLT
11、 正常。尿常规：正常范围。大便隐血实验：（+） 。肝功能、血脂、血糖指标：正常范围。腹部 B超：肝胆脾胰肾大致正常，未探及腹水和腹腔肿大淋巴结。上消化道 X 线钡餐检查：胃窦部可见一腔内龛影，最大直径约 2.5cm，呈半月形，边缘不整齐，周围可见环堤征，临近粘膜僵硬，蠕动消失。根据上述结果，患者中度贫血，胃窦部可见龛影，边缘不整齐，医生建议其立即做胃镜活检以明确诊断。胃镜检查结果：胃窦胃角变形，于前壁和小弯处可见一个不规则溃疡，大小约 2.5cm2.5cm，较深，基底部不平，覆有秽苔，边缘呈结节状，有糜烂出血，四周粘膜僵硬，质脆，于正常粘膜分界不请。活检病理报告：胃粘液腺癌。免疫组化：胃癌组织
12、中 ras 基因突变，C-myc 基因表达水平升高，C-erbB2 基因扩增和蛋白过度表达，EGFR含量升高，cycinD1 过度表达，p170 基因表达增强。血清学检查：CEA：40g /L；CA199：(+)当马先生的老伴听到这个噩耗时，顿时泪流满面，反而马先生劝慰老伴，并以坦然的态度接受了胃次全切手术及术后化疗。半年后经全面复查，结果令人满意，胃镜下见胃窦旁粘膜仍较粗糙，多点反复活检未找到癌细胞。全身影像学未见到转移灶。一般状况明显改善，体重增加，饮食睡眠正常。问题提示： 1、采集病史和体格检查的重点应放在哪里？2、有哪些阳性体征？为确诊需与那些疾病鉴别诊断？3、了解胃癌的病理分型和治疗
13、原则。4、理解胃癌分子标记物的种类及其临床意义(如 ras，C-myc，C-erbB2，cycinD1，p170，CEA，CA199，EGF/EGFR)病例四：乙肝三部曲病例四：乙肝三部曲 梁军秋，男，58 岁，机关职员，因发热、腹部胀痛不适一个多月而就诊。梁军秋主诉一个多月前出现发热，体温以下午较高，波动在 38-39 ，伴右上腹部胀痛不适，经休息可稍缓解。但食欲大不如从前，没有恶心呕吐、皮肤黄染，咳嗽及咳痰等症状，曾行 B 超检查，结果发现肝脏右叶低回声占位，部分呈无回声区，穿刺抽出咖啡色液体，考虑为阿8米巴肝性脓肿，但送检标本中未检出阿米巴滋养体，给予抗炎治疗（具体不详）效果不佳，遂上送
14、省级医院，经询问病人患慢性乙型肝炎 20 多年，平时服用保护肝脏功能的药物。梁军秋嗜酒 30 多年，每天约 8 两；但抽烟量不多，每天约 5 支。发病一个多月来体重减轻约4 公斤，大小便正常。否认其他类型肝炎、胃病、胆囊炎及高血压、糖尿病史。在门诊经查 AFP （为 370g/L）后，考虑癌的可能性大，于 2004 年 5 月 12 日入院。在病房，经周医生详细的检查：体格检查结果为：T 38.5 ，P 80 次/分，R 21 次/分，Bp 125/80 mmHg。神清，发育正常，查体合作，营养中等，慢性病面容。皮肤无黄染、出血点及皮疹，锁骨上淋巴结未触及肿大，全身浅表淋巴结未触及，颈静脉无怒
15、张。可见肝掌，巩膜轻度黄染。心肺无明显异常。腹平，无压痛，腹部未见曲张静脉，肝于右锁骨中线肋下未触及，脾左肋缘下约约 3cm，质中，无压痛，叩诊肝浊音界在第四肋间，移动性浊音（-） ，肝区叩痛（+） 。肠鸣音正常，双下肢无水肿。常规实验室检查的结果为： 血常规：RBC 3.01012/L ，Hb 93g/L, WBC 3.3109/L, PLT 61109/L。尿常规：尿胆红素（+/-） 。粪常规：正常。活化的部分凝血活酶时间（APTT）:45.6 秒（正常对照 26-40 秒） 。血浆凝血酶原时间（PT）：15.8 秒（正常对照 10.3-13.5 秒） 。肝功能：ALT126U/L，AST
16、175U/L，总胆红素 19.8mol/L，白蛋白 30.2g/L，球蛋白 35.3 g/L，A/G比例倒置。乙肝两对半：HbsAg（+） ，抗-HBc(+),余（-）, HCV、HIV 病毒抗体检查均（-） 。AFP：370g/L。以上检查提示梁军秋存在脾功能亢进，和 HBV 病毒感染。进一步做腹部B 超示：肝硬化，肝右叶见 8.0cm6.7cm 占位性病变，边界不清楚，内呈不均质低回声，部分为无回声。脾肿大。通过上述检查，结合梁军秋的症状、体征及病史，诊断为：1、原发性肝癌；2、肝硬化、脾肿大、脾功能亢进；3、慢性乙型肝炎。鉴于梁军秋的肿瘤大小为 8.0cm6.7cm，没有转移，没有腹水和静脉曲张，考虑手术切除肿瘤，并联合脾切除。病理结果：肝细胞癌，肝硬化。免疫组化：与癌旁组织比，肝癌组织 cyclinD1 基因扩增和蛋白过表达，C-myc 基因表达水平升高，P53 基因突变，P16 基因的缺失、P27mRNA 低表达，EGFR 高表达。术后经
