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1、临床药理学知识点第一章绪论1、临床药理学 (clinical pharmacology) 是以药理学与临床医学为基础，研究药物与人体相互作用及其规律的学科。2、临床药理学以人体为研究对象，其内容包括：安全性、临床药物代谢动力学、临床药效学研究、药物相互作用、临床试验。3、新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点药品注册管理审评办法将新药临床试验分为、和期新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP 的要求注意 ：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。第二章临床药动学与群体药动学第三章临床药效动力学1、临床药代动力学（Clinical Phar
2、macokinetics ， CPK）应用药代动力学原理阐明药物体内过程及人体内药物浓度随时间变化规律；研究临床用药过程中，人体对 药物处置动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响；计算或预测药物浓度水平；制定最佳给药方案、剂量和给药频度；指导临床合理用药。2、药物体内过程吸收、分布、代谢、排泄3、代谢（ metabolism） （1）代谢部位：肝脏是主要部位（2）反应类型：?相代谢、 ?相代谢（3）催化酶：微粒体酶系与非微粒体酶系微粒体酶系 : CYP450 酶4、分别举出五种酶诱导剂与酶抑制剂？酶诱导作用：药物：巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、保泰松、苯妥英钠、灰黄霉素、利福平、乙醇酶抑制
3、作用：药物 : 别嘌呤醇、氯霉素、异烟肼、西米替丁、磺胺苯吡唑5、药物转运体？分类？A、定义：指器官组织细胞膜表面存在一系列以药物为底物的特殊转运蛋白质的统称，介导药物跨膜转运。B、两大类超家族：（1）摄入性转运体（溶质转运体超家族）有机阴离子转运体 （OAT） 有机阴离子多肽转运体（OATP） 有机阳离子转运体 （OCT）寡肽转运体（PEPT）等。（2）外排型转运体（ABC 结合盒转运体超家族）乳腺癌耐药蛋白(BCRP) 肺耐药蛋白 (LRP) 多药耐药相关蛋白(MRP) P-糖蛋白（P-gp）等。6、主要药代动力学参数有哪些？生物利用度?稳态血药浓度？负荷剂量？（1）主要药代动力学参数有：
4、表观分布容积、半衰期、清除率、稳态血药浓度、积累系数、波动百分比（波动系） 、负荷剂量、生物利用度、药-时曲线与曲线下面积（2）稳态血药浓度：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加， 直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。（3）负荷剂量：临床用药时，为尽快使血药浓度达稳态而给予一个较维持剂量大的首次剂量。（4）生物利用度： 经任何给药途径给予一定剂量药物后到达全身血液循环内药物的百分比，生物等效性评价参数7、生物标志物？分类？肿瘤化疗中的已知有效的生物标志物。（1）定义：是生物学介质中可以检测到的细胞、生物化学或分子改变，测定这
5、些指标可表征生物样本中结构和功能的异常变化。（2）分类：接触生物标志物、效应生物标志物、易感性生物标志物。（3）已知的有效标志物：与临床疗效相关的有效标志物。曲妥珠单抗（赫赛汀）：HER2 表达、西妥珠单抗（爱必妥）：EGFR 和 KRAS 突变、酪氨酸激酶抑制剂：EGFR 突变8、群体药代动学(ppk)：应用药代动力学原理结合统计学方法，研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。9、临床药效学：研究药物对机体的作用和机制的科学，也包含药物、 人体及环境等因素对药效的影响。第四章 治疗药物监测与个体化给药1、治疗药物监测概念、意义及监测指征（1）
6、治疗药物监测：(Therapeutic drug monitoring, TDM)在药代动力学原理指导下，应用先进分析技术，通过测定血液药物浓度或其他体液中药物浓度，用于指导临床合理用药，达到增加疗效，避免或降低不良反应目的，同时也为药物中毒诊断以及病人是否遵医嘱提供重要依据。（2）临床意义：个体化给药；药物中毒诊断；判断病人用药依从性；进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 （3）TDM 的临床指征治疗指数低：地高辛具有非线性药代动力学特征药物：苯妥英钠等； 治疗作用与毒性反应难以区分:地高辛；特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾障碍等；合并用药。如茶碱与两性霉素B 或强的松合
7、用均引起茶碱血药浓度降低。怀疑中毒或患者依从性。 2、有效血药浓度范围、安全有效变异？ （1）有效血药浓度范围(治疗窗 ) ： 最小有效浓度至最小中毒浓度之间的浓度范围。*有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分 人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。（2）安全有效变异: （safe and effective variability ，SEV）临床治疗时，可以接受的个体间变异。3、哪些药物物需要监测测活性代谢产物需检测活性代谢产物: 普鲁卡因胺 N-普鲁卡因胺；胺碘酮N-去胺碘呋酮；霉酚酸酯霉酚酸；奎尼丁3-羟基奎尼丁；扑米酮苯巴
8、比妥；普萘洛尔4-羟基普萘洛尔；利培酮 9-OH 利培酮4、他克莫司有效浓度范围？他克莫司 C 有效浓度范围肝移植（ ug/l）肾移植（ ug/l） 心脏移植（ ug/l）0-1 月: 1015 15 20 15 20 1-3 月: 10 12 10 15 10 15 3-6 月: 7 10 8 12 8 12 6 月:5 7 5 8 5 8 5、掌握稳态一点法、重复一点法及肾衰时给药方案的计算方法。（1）稳态一点法 (一级) ：多次给药达稳态后采一次血，所测浓度与目标浓度相关性较大，调整方案公式：D/D=C/C 条件：浓度与剂量呈线性关系；采血必需在达稳态后进行；通常采集谷浓度。 （2）重复
9、一点法：采血 2 次，求算两个重要参数：k 与 Vd方法：给予病人2 次试验剂量，每次给药后采血1 次，采血须在消除相同一时间， 准确测定两次C，按下式计算：；Vd=（D*e-k ）/C1C1 和 C2 分别为第一次和第二次所测血药浓度值D 为试验剂量为给药间隔 注意：只适于第1 次和第 2 次所测C，不能达稳态；血管外给药时，应在消除相采血； C 值要务求准确，否则参数误差很大。（3）肾衰时给药方案(肾排泄为主的药物) 肾功能指标 :肌肝清除率 (CLcr) 测定方法 :（1）收集 24 小时尿 ; （2）使用公式: K=K(Cl Cr/ClCr -1) Fu 【ClCr和 ClCr 分别为
10、肾衰和正常情况下的肌酐清除Fu 为药物由尿中排泄的分数】CLcr=(140-年龄) 体重 /72 CLs(男) CLcr=0.9 (140-年龄) 体重 /72 CLs(女 ) 调整因数 =1/(F(Kf-1)+1) Kf= 实测 CLcr/正常值剂量=成人剂量 /调整因数 = 调整因数6、（1） 例： 某哮喘病人口服茶碱， 1 次/8 小时，100mg/次， 两天后测得偏谷浓度为4ug/ml， 试调试至合适剂量。 （2）给一病人静脉滴注某药物试验剂量250mg，12 小时采血后，立即给与第2 次剂量250mg ，仍在 12 小时后采第2 个血样。测得C1 与 C2 分别为 4. 5mg/L
11、和 6.15mg/L， 求算 k 与 Vd。（3）庆大霉素 , F=0.9, 男性病人 CLcr 为 60ml/min, 若肾功正常者按8 小时给 80mg 的 剂量计算 ,如何调整给药剂量?（正常 CLcr =120ml/min ）7、 血药浓度与药理效应 （1） 对大多药物而言， 药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。（2） 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。 8、需进行 TDM 的药物分 类药品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、乙琥胺 抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美
12、托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素 A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等第五章 药物临床试验1、药物临床试验概述（1）概念：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性（2）目的：确定试验用新药的有效性和安全性（3）内容：临床试验、生物等效性试验2、 临床试验受试者权益的保障：知情同意书、伦理委员会3、 我国关于药物的临床试验的分期(此处为重点！ ！ ！请熟记课本71 页表
13、格！ ！ ！以下仅为参考 ) （1）新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。(2)新药的临床试验分为、期。期新药临床试验期新药临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。内容为药物 耐受性试验 与药代动力学研究。试验对象为健康志愿者（2030 例）期新药临床试验期新药临床试验随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。治疗作用初步评价阶段，试验对象为病人（100 例） 。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为 III 期临床试验研究设计和给
14、药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验设计的“四性原则 ”期新药临床试验扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则。进一步评价有效性、安全性。治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。应在 II 期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：试验组300 例。单一适应证：随机对照100 对，另 200 例开放试验2 种以上适应证：随机对照200 对，另有100 例开放试验期新药临床试验新
15、药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数： 2000 例4、GCP 定义：药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、检查、稽查、记录、 分析总结和报告全过程，以保证药物临床试验过程规范，保护受试者的权益和保障其安全，保证药物临床试验资料完整、准确、公正，结果科学可靠。5、知情同意书的主要内容：应包括药物临床试验的基本信息、受伤害的受试者获得治疗与赔偿的权利、受试者参与研究的利益与风险等。6、伦理委员会应由多学科背景的人员组成，至少5 人，伦理审查会议严格执行回避制度，与受审临床试验项
16、目相关的委员不能参加会议。7、化学药品六类、已有质量标准的药品只需要做生物利用度实验和生物等效性实验8、SOP（药物临床试验标准操作规程）9、药物临床试验设计的原则：代表性原则、重复性原则、随机性原则、合理性原则一、药物临床试验设计原则及分类是什么？答：药物临床试验设计的原则：代表性原则、重复性原则、随机性原则、合理性原则试验设计分类1、对照试验设计 （1） 安慰剂对照（阴性对照）：安慰剂的药理效应剂量效应相关性安慰剂的不良反应剂量效应相关性（2） 阳性对照：临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品（3） 平行对照：是进行探索性和确证性临床试验最简单、常用（4） 交叉对照： 用于比较、 观察两个试验阶段、两种试验药物的同一种药物两种或多种不同配方的临床疗效(如生物等效性或临床等效性试验)，常用 2X2 交叉设计2、 随机试验设
