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1、中药药理学：是在中医药理论指导下，用现代科学方法，研究中药与机体（包括病原体）相互作用及其作用规律的科学。实验动物是人工饲养，对其携带的微生物实行控制，遗传背景明确或者来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定及其科学实验的动物。5.动物等级实验动物应选用符合等级要求的健康动物，并附有供应单位的合格证书。实验动物分为四级：一级，普通动物；二级，清洁动物；三级，无特定病原体动物；四级，无菌动物。普通动物conventional(CV)animal 是未经积极的微生物学控制，普遍地饲养在开放卫生环境里的动物，但要求不携带所 规定的人兽共患病病原和动物烈性传染病的病原，如结核、痢疾、沙门菌等。清洁动
2、物clean(CL) animal 除普通动物应排除的病原外，不携带对动物危害大和对科学研究干扰大的病原。如脱胎换骨脚病（鼠疽） 、流行性腹泻病毒、致死性肠道病毒等。无特定病原体动物specific pathogen free(SPF) animal 除清洁级动物应排除的病原外，不携带主要潜在感染或条件致病和对科学实验干扰大的病原。无菌动物germ free (GF) animal 无可检出的一切生命体。人类疾病动物模型：是指生物医学研究过程中所建立起来的，具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相关实验材料。1、意义避免了人体实验造成的风险和伦理问题；利于研究发病率低，病程长的疾病；可严格控制实
3、验条件，排除复杂因素，深入研究疾病某专一问题，如年龄、性别、社会、文化经济等影响；样品收集方便，结果分析容易；比较人畜共患病病原体对人与动物病变的异同，更加全面了解疾病性质。2、分类按产生原因分类按系统范围分类按模型种类分类（ 1）按产生原因分类1）自发性动物模型是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的疾病。如高血压大 鼠、高血糖小鼠、肥胖症小鼠。优点：疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然条件下发生的疾病，其应用价值很高。缺点：但是这类模型来源较困难，不可能大量应用。2）诱发性动物模型诱发性动物模型是指通过物理、化学和生物等致病因素，人工诱发动物某些组织器官或全
4、身的损伤，在功能、代谢和（或）形态学上出现与人类相应疾病类似的病变。优点：具有能在短时间内复制出大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的需要等特点。缺点：与自然产生的疾病模型在某些方面毕竟存在一定差异。（2）按系统范围分类1）疾病的基本病理过程动物模型指各种疾病共同性的一些病理变化过程的模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现各种功能、代谢和形成结构的变化，其中有些变化是各种疾病都可能发生的，不是各种疾病所特有的一些变化，如发热、缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡障碍等。2）各系统疾病动物模型指与人类
5、各系统疾病相应的动物模型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型。3）中医证的动物模型“ 血瘀 ” 、“ 阴虚 ” 、“ 阳虚 ” 、“ 气虚 ” 、“ 血虚 ” 、 “ 脾虚 ” 、“ 肾虚 ” 、“ 厥脱证 ” 等动物模型。但由于目前对各种“ 证 ” 的病因病机和生理生化变化等本质远未彻底阐明，故很难复制与临床有关 “ 证” 相符的动物模型。（3）按模型种类分类疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株等。1、中药药理动物模型的含义中药药理动物模型是
6、指在中药药理研究中建立的具有人类病证表现的动物实验对象和相关材料，它包括人类疾病动物模型、人类证候动物模型、人类病证动物模型三部分的内容，它既是实验动物学的范畴，又是中药药理实验方法学的核心。2、中药药理动物模型的分类2.1中药药理疾病动物模型诱发性疾病动物模型糖尿病、高脂血症、肝损伤、肿瘤等自发性疾病动物模型肿瘤、高血压大鼠、肥胖症小鼠等。2.2中药药理证候动物模型60 年代邝安坤建立第一个类“ 阳虚 ” 动物模型。目前已用200 多种方法，复制建立了肾虚证、脾虚证、肺虚证、心虚证、血瘀证、血虚证、肝郁证、寒证、热证、痹证、里实证、厥脱证等证候动物模型。2.3中药药理病证动物模型用现代医学的
7、人类疾病动物模型与中医证候动物模型嫁接，建立病证结合动物模型。如高脂性疾病血瘀证动物模型、失血性贫血血虚证动物模型、感染性休克厥脱证动物模型等。1、中医证候动物模型学概述定义：中医证候动物模型学是研究如何在动物上复制中医证候的学科。（五）中药血清药理学研究方法1、含义中药血清药理学就是指在动物经口给药后一定时间内采血，分离血清，用此含药物成分的血清进行体外实验的一种实验技术。2、优势提高了中药体外实验的可信性和可靠性：细胞培养中，血清的理化性质与细胞所处的内环境基本相同，排除了制剂本身 影响试验结果的诸多因素，能比较真实的反映药效和作用机理；血清所含活性成分是经过体内一系列生物转化后真正发挥作
8、用的有效成分，能在一定程度上提示中药和复方在体内活性成分的转化和改变；有助于较为清楚的认识复方药物中主要药物的有效成分和活性部位，为药物进一步开发提供依据；通过观察有效成分在血中的动态变化、相互关系及与药效的相互关系，有助于研究中药复方的配伍规律和实质；试验条件可控好、重复性好。一般药理学（general pharmacology）研究：是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全性药理学的研究范畴。中药新药研发中一般药理学的必须观察指标 对重要生命功能系统的一般药理学研究根据对生命功能的重要性，观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。1、 中枢神经系统直接观察给
9、药后动物的一般行为表现、姿势、步态，有无流涎、肌颤及瞳孔变化等；定性定量评价给药后动物的自发活动及机体协调能力。如出现明显的中枢兴奋、抑制或其他中枢系统反应时，应进行相应的整体或离体的进一步研究。2、心血管系统测定并记录给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT 间期、 PR间期、 QRS 波、 ST 段和 QRS 波等）和心率等的变化。治疗剂量出现明显血压或心电图改变时，应进行相应整体或离体的进一步研究。3、呼吸系统测定并记录给药前后的呼吸频率、节律和呼吸深度。治疗剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应整体或离体进一步研究。主要药效学实验是在机体（主要为动物）或其器官、
10、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上，采用整体和离体的方法，进行综合和分析的实验研究，以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制，从而为新药的有效性评价提供科学的依据。中药药效实验的方法大致分为体外实验和体内实验两类。1.体外实验：又称离体实验，是在体外进行的实验观察方法，包括离体器官、离体组织，细胞体外培养等。（1）优点：1）重复性好：排除体内多种因素的干扰，结果易于分析。2）一定方面的节约：可省药、省动物。（2）应用适用于分析实验，特别是作用机制的研究。（3）缺点1）处理样品的局限性：尤其是中药的粗制剂，直接与器官、细胞等接触，杂质和理化 性质的均能影响实验的结果。2）药理活性的局限性：离
11、体实验失去了机体完整统一的内环境，与临床状态相距较远。有些药物须经内体代谢为活性成分后才有药理作用。2、体内实验又称在体实验，是用整体动物进行药理实验的方法。（1）优点：在体实验比较接近临床状态，尤其符合中药多成分、多靶点、多系统的调节整体作用，并可弥补离体实验的不足和局限性。（2）应用：中药的药效学实验以体内实验为主，体外实验为辅。药效学实验选用的指标应能准确无误地反映药物对机体的影响，所以要注意以下几项要求。1.特异性所选指标应该针对性强、专属性好，能够反映变化本质。2.敏感性指标要敏感，能准确反映病情、证候的变化及药物的防治作用。3.重现性指标要稳定，重现性好，结果才可靠。4.客观性客观
12、检测的指标，比主观指标更准确。急性毒性是指动物一次或24 小时内多次接受一定剂量的受试物后，一定时间内出现的毒性反应。急性毒性实验测定方法1、致死量法药物毒性的大小，可用动物的致死量（Lethal dose）来表示， 因为动物生与死的生理指 标较其他指标明显、客观、容易掌握。（1）半数致死量（LD50 ）意义LD50 是评价一个药物毒性大小的重要标志，LD50 值大表明药物毒性小，LD50 值小表明药物毒性大。（2）半数致死量（LD50 ）测定的设计要求1）剂量范围的确定根据以往实践经验，参考有关资料或进行预实验，了解或测试出引起动物全部致死和 全部不致死的剂量范围。预实验：每组3-5 只动物
13、，各组剂量比例为1：0.7-2:1,初步测出0% 和 100% 死亡的剂量范围 . 2)分组 : 以 5-8 组为宜 ,组动物10-20 只，各组剂量呈等比级数，各相邻剂量之间的比例为1：0.6-1:0.9，最大剂量应超过预实验100%死亡的剂量，最小剂量应低于预实验0% 死亡的剂量。（3）测定方法LD50=log-1Xm-i( P-0.5) Xm 为最大剂量的对数，i 为相邻剂量比值（高剂量为分子）的对数P 为各组死亡率，以小数表示P 为各组死亡率的总和2、最大耐受量试验最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD ）是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。从获取
14、安全性信息的角度考虑，有时对实验动物的异常反应和病理过程的观察、分析，较以死亡为观察指标更有毒理学意义。3、最大给药量试验最大给药量指单次或24 小时内多次（2-3 次）给药所采用的最大给药剂量。最大给药量试验是在合理的给药浓度及合理的给药容量的条件下，以允许的最大剂量给予实验动物，观察动物出现的反应。长期毒性实验（重复给药毒性研究）是反复多次给药的毒性实验的总称，描述动物重复给予受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。长期毒性试验一般需采用两种动物进行，一种为啮齿类，常用大鼠；另一种为非啮齿类，常用 Beagle犬或猴。大鼠应符合国家实验动物标准II 级及其以上等级要求，非啮齿类
15、动物应符合国家实验动物标准I 级及其以上等级要求。一般情况下选用正常动物，所选用的动物种属应尽可能反映受试物的主要药效作用。一般情况下，动物应雌雄各半。当临床拟用于单性别时，建议采用临床拟用性别的动物。应根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般而言，大鼠为4-6 周龄，不宜超过9 周龄； Beagle犬为 4-6 月龄，不宜超过9 月龄。每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各10-30 只，犬或者猴，一般为雌、雄各3-6 只。若中期要处死动物，应相应地增加动物数。长期毒性实验观察指标1、一般状况观察在试验期间，应观察动物外观体征、行为活动、
16、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体 重、给药局部反应，非啮齿类动物还应进行眼科检查、尿检、心电图检查等。2、血液学指标3、血液生化学指标4、系统尸解和病理组织学检查41 系统尸解应对所有动物进行尸解，尸解应全面细致，为病理组织学检查提供参考。42 脏器系数应对脏器和组织进行称重，并计算脏器系数。长期毒性实验恢复性观察最后一次给药后，每组活杀部分动物检测各指标，应留下部分动物，根据受试药物的特点和毒性反应情况，继续观察一段时期再活杀检查，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。在此期间除了不给受试药物外，其他观察内容与给药期间相同。临床研究是以人（病人和/或健康者）为研究对象，探讨疾病的病因，认识疾病的发病机理及演变规律，寻找疾病新的有效诊断方法和防治措施，最终以提高人群健康水平为目的的活动。临床试验的分期与技术要求按新药申请的中药新制剂应当进行临床研究。中药新制剂的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为、期，各期目的和要求各不相同。1期临床试验（1）目的意义初步的临床药理学及人体安全性评价试验。包括人体耐受性试验（包括副作
