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1、恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。一、细胞毒药物1.破坏 DNA 结构和功能的药物氮芥 ：烷化剂类的代表药物，高度活泼， 在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合， 作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅
2、速。G1 期及 M 期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。环磷酰胺 ：周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广， 对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1 小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/24-6 小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、 多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、
3、 睾丸肿瘤、 卵巢癌、 肺癌、 鼻咽癌， 神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。静脉注射， 联合用药一次500mg/m2，每周静脉注射1 次，连用 2 次，34 周为一疗程。口服 50-100mg，每日 23 次，一疗程总量10-15g。不良反应有骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎。膀胱炎等。超高剂量时可引起心肌损伤及肾毒性。肝功能异常时可使CTX 毒性加强，药酶诱导剂巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素等影响CTX 代谢， CTX 代谢物对尿路有刺激，应用 CTX 时应多饮水。顺铂（ DDP） ：高效广谱的抗肿瘤药，抗肿瘤作用强，对男性睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、肺癌、胃癌
4、、骨肉瘤、间皮瘤、子宫内膜癌等都有效。血浆半衰期长，不良反应主要是肾毒性和消化道反应，恶心呕吐等， 大剂量有耳毒性。临床常与其他抗肿瘤药物联合使用，有协同作用。卡铂 ：作用机制与顺铂相同，不良反应小，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗，但与顺铂交叉耐药。 主要不良反应是骨髓抑制。这是其主要的剂量限制性毒性。其他不良反应包括肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性等，均远低于顺铂。近几年来对含卡铂的化疗方案临床研究日益增多，在治疗晚期肺癌、 晚期卵巢癌等方面的应用值得注意。奥沙利铂 ：第三代铂类抗肿瘤药，有广谱的体外细胞毒性和体内抗肿瘤作用，临床与5-Fu 和甲酰四氢叶酸联合一线应用治疗转移性结直肠癌
5、。对某些铂类耐药患者仍有作用。最显著的不良反应是外周感觉神经异常，表现为末端感觉障碍，痛性痉挛， 通常遇冷会激发。在治疗间歇期， 症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。症状持续的时间，疼痛和/或功能障碍的发生是进行剂量调整的指征，有时需要中止治疗。剂量限制性毒性是神经系统毒性。没有表现出严重的骨髓抑制或胃肠道反应，也没有表现出肾脏毒性、心脏毒性及严重的听觉损伤。给予奥沙利铂130 mg/m2，静脉输注2 小时，在 2 小时输液结束时，15%的铂存在于周围循环中，剩余的85%迅速扩散到组织内或者随尿排出。奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白结合。 主要经尿排出， 当肾功能不全， 清除率
6、明显下降，其分布体积也显著下降。奥沙利铂主要用于以5-氟脲嘧啶持续输注为基础的联合方案中，推荐剂量为85 mg/m2静脉输注， 每 2 周重复 1 次。应按照病人的耐受程度进行剂量调整。使用中不要与碱性药物或氯化物， 包括任何浓度的氯化钠一起使用。不能用铝制容器。 奥沙利铂与铝接触后会降解。2.影响核酸生物合成的药物2.1 胸苷酸合成酶抑制剂5-氟尿嘧啶 ：氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、绒毛膜上皮癌、肝癌、膀胱癌等均有一定疗效。体内转化为 5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA 的合成。对RNA 的合成也有一
7、定抑制作用。5-FU 可以静脉及腔内注射。口服吸收不完全。一次快速推注5-FU 后，血浆浓度高，清除迅速，血浆半衰期为10-20 分钟，主要在肝中进行代谢，由呼吸和尿中排出。在缓慢静脉滴注时，其分解代谢比快速注射明显，毒性降低。不良反应有骨髓抑制，消化道反应，腹泻等。用药期间应严格检查血象。卡培他滨 ：口服后经肠黏膜迅速吸收，在肿瘤组织中转化成5-氟尿嘧啶发挥细胞毒作用。临床前研究表明：口服后肿瘤组织内的5-FU 的浓度明显高于血液水平，降低了5-氟尿嘧啶对正常细胞的损害。对多种动物肿瘤疗效显著高于5-FU。主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，及紫杉醇和蒽环类化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌
8、的进一步治疗。和多种抗肿瘤药物有协同作用。每日2.5g/m2，连用 2 周休息 1 周。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用水吞服。 如病情恶化或产生不能耐受的毒性应停止治疗。不良反应可有手足综合征、腹泻，恶心，呕吐，胃炎、脱发、疲乏，黏膜炎，发热，虚弱，嗜睡，头疼，味觉障碍，眩晕，失眠，中性粒细胞减少，贫血，脱水。近半数接受本品治疗者会诱发腹泻， 对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液之治疗。雷替曲塞 ：新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，能在细胞内潴留，长时间发挥作用，它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-氟尿嘧啶。主要消除途径是以原型药物形式从肾脏排出，患有轻、中度肾功能不全的患者的T1/2
9、 明显延长， AUC 比正常肾功能患者增加2 倍；约 314%随粪便排出。 临床用于晚期直肠结肠癌的一线治疗。推荐给药剂量为每次3 mg/m2，每 3 周重复给药1 次。不良反应有血液毒性包括骨髓抑制，中性粒细胞减少、血小板减少； 胃肠道反应， 腹泻，恶心、呕吐、口腔炎；中枢神经系统，剂量相关性的乏力和不适；个别患者因腹泻和长时间的呕吐引起血容量下降，可导致肾功能不全和急性肾衰竭；也有因肺出血引起死亡的报道。体外研究表明，本药与5-FU 可产生协同作用，作用的大小依赖于给药方案和剂量。建议不与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药，以免发生相互作用。2.2 DNA 多聚酶抑制剂阿糖胞苷 ：作用于S
10、 期的周期特异性药物，并对G1/S 及 S/G2 转换期也有作用。抑制DNA 多聚酶活性从而影响DNA 合成，对 RNA 和蛋白质的合成无显著作用。主要用于急性 白血病及消化道癌，但对少数实体瘤也有效。阿糖胞苷可使细胞部分同步化，继续应用柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物可以增效。不应与5-FU 并用。不良反应主要有骨髓抑制、 消化道反应常见，少数病人可有肝功异常、发热、皮疹。用药期间应严格检查血象。双氟脱氧胞苷（吉西他滨）：双氟脱氧胞苷是一个新的胞嘧啶核苷衍生物。作用机制和阿糖胞苷相似， 代谢物在细胞内参入DNA ，作用于 G1/S 期。同时能抑制核苷酸还原酶和脱氧胞嘧啶脱氨酶，有自我
11、增效的作用。对多种实体肿瘤有效。用于晚期胰腺癌病人在氟尿嘧啶类失败后作为二线用药，能改善病人的生活质量；对局部晚期（期）和已经有转移（期）的非小细胞肺癌作为一线应用。双氟脱氧胞苷对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肝癌等具有姑息性疗效。剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常见。轻到中度的消化系统不良反应如便秘、腹泻，口腔炎、 发热皮疹等。2.3 二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤 ：抗叶酸药物， 使细胞阻断在S 期，并引起 DNA 、RNA 及蛋白质合成的抑制。用于急性白血病、绒毛膜癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤等。可以口服、肌内注射、动脉静脉注射或滴注，鞘内注射。吸收良好，1-4
12、 小时达峰，消除曲线呈三相型，50与血清蛋白结合， 24 小时以原形排出50 90。在肝、肾及胸腹腔积液中潴留数周排除很慢。不良反应有骨髓抑制，口腔炎，恶心呕吐，腹泻，皮疹、肝肾功能损伤、脱发、肺炎、吸收不良，骨质疏松，色素沉着等。用药期间应严格检查血象，肝、肾功能不全患者禁用。培美曲塞 ：抗叶酸代谢药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。体外试验可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。在给药后的第一个小时，70%90% 培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄。系统清除率为 91.8 ml/min
13、 。与顺铂、叶酸、维生素B12 联合应用时不影响本品的药代动力学。联合顺铂用于治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。仅可静脉滴注， 与顺铂联用， 推荐剂量为每 21 天 500 mg/m2，滴注超过10 分钟。顺铂推荐剂量为75 mg/m2，在本品滴注结束后30 分钟开始滴注，时间超过2 小时。主要不良反应为骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血；也可见恶心、呕吐、厌食、疲乏、腹泻、便秘、肝功能指标一过性升高、肾功能损害、胸痛、发热、感染、口腔炎、咽炎、皮疹。治疗必须同时服用低剂量叶酸或其它含有叶酸的复合维生素制剂。第一次给药开始前7天至少服用5 次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在
14、最后一次给药后21 天可停服。第一次给药前7 天内肌肉注射维生素B12 一次，以后每3 个周期肌注一次，维生素B12 给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：3501000 靏；维生素B12 剂量 1000 靏。预服地塞米松可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。地塞米松4mg 口服每日2 次，使用培美曲塞前一天、给药当天和给药后1 天连服 3 天。2.4 核苷酸还原酶抑制剂羟基脲 ：周期特异性药物，选择性杀灭S 期细胞。主要用于慢性粒细胞性白血病，转移性黑色素瘤， 可作为同步化药物提高肿瘤对放化疗的敏感性。口服吸收迅速， 主要经肾排泄，可通过血脑屏障。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应等。2
15、.5 嘌呤核苷酸合成酶抑制剂6-巯嘌呤 ：抑制嘌呤的生物合成，对DNA 和 RNA 的合成都有作用。口服吸收不全，吸收后广泛地分布于各组织，约20%与血浆蛋白结合，在脑脊液中浓度很低。口服半衰期约为 1.5 小时， 24 小时50%由尿中排出。对急性白血病、绒毛膜癌和恶性葡萄胎有效，对恶性淋巴病和多发性骨髓瘤也有一定疗效。不良反应主要是消化道反应及骨髓抑制。用药期间应严格检查血象。3.干扰转录过程抑制RNA 合成的药物阿霉素（ ADM ） ：干扰转录过程，抑制RNA 的合成也抑制DNA 的合成，对细胞周期各阶段均有作用。抗瘤谱广，对乏氧细胞也有效。静脉注射后血浆浓度迅速下降，呈三室模型， t1
16、/2 分别为 8-25 分钟， 1.5-10 小时， 24-48 小时。大部分由胆汁排出，少量由尿中排出，其中绝大部分以原形及阿霉素醇排出。广谱抗肿瘤抗生素，对急性白血病、 淋巴瘤、 乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。不良反应骨髓抑制、脱发、消化道反应均较常见，可引起心脏毒性， 重者可出现心肌炎而发生心力衰竭。与所用总剂量相关，与原先存在的心脏疾病无关，辅酶Q10、维生素 C、E 等可降低心脏毒性。柔红霉素 ：主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞或粒细胞白血病，缓解期短，需与其他药物合并应用。在血中半衰期为30-50 小时，由尿和胆汁中排出。不良反应包括：骨髓抑制，口腔溃疡反应多发生在骨髓毒性之前，应即停药；胃肠道反应，恶心、呕吐、腹痛、口腔溃疡；心脏毒性，可引起心肌损害，心律失常，严重者可有心力衰竭。表柔比星 ：多柔比星的同分异构体，其疗效与多柔比星相似，毒性尤其是心脏毒性低于多柔比星。 动物实验发现本品在心脏、脾脏、肾脏的浓度低于多柔比星；在体内代谢排出均较多柔比星快。血浆蛋白结合率大于90，血浆清除率高，不能透过血脑屏障。主要经胆道排泄， 对有肝转
