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1、对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-8 - 1 - 对乙酰氨基酚泡腾片处方及工艺的研究资料及文献资料目录一、制剂处方与制备工艺二、处方分析三、处方依据、处方筛选及工艺研究过程四、制备工艺及流程图五、中试样品生产处方、工艺及中试数据六、影响因素试验七、参考文献对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-8 - 2 - 1. 制剂处方与制备工艺1.1 处方经工艺及处方因素筛选，将本品基本处方及投料量暂定如下：对乙酰氨基酚300.00 g 无水枸橼酸804.00 g 碳酸氢钠666.00 g 聚乙二醇 6000 82.80 g 聚维酮 K30 2.40 g 无水碳酸钠42.00 g 阿司帕坦39.00 g 柠檬香料
2、15.00 g 硬脂酸镁1.50 g 制成1000 片（每片重 1.80g）1.2 制备工艺：根据文献和市售制剂处方初步确定对乙酰氨基酚泡腾片的处方及制备工艺如下： 分别取处方量主辅料过 16目筛备用；取处方量对乙酰氨基酚 （300.00g） 、部分处方量无水枸橼酸（546.00g） 、 碳酸氢钠（546.00g） 、 聚乙二醇 6000 （10.80g） 和聚维酮 K30 （1.20g）混合均匀，加入适量 71%的乙醇制软材，用 16目筛制粒， 55热风循环烘干， 16目筛整粒。 干颗粒与剩余辅料（无水枸橼酸258.00g、碳酸氢钠 120.00g、无水碳酸钠 42.00g、聚乙二醇 600
3、0 72.00g、 聚维酮 K30 1.20g、 阿司帕坦 39.00g、 柠檬香料 15.00g、 硬酯酸镁 1.50g）混和均匀，取少量中间体进行含量测定。 根据中间体颗粒含量，折算应压片重，用冲压片机进行压片，其间抽取样品进行质量测定，应符合药典规定。 经检查合格的半成品采用包装机进行片剂的复合膜包装。对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-8 - 3 - 2. 处方分析成分作用对乙酰氨基酚主药无水枸橼酸泡腾引发剂、 pH 调节剂碳酸氢钠泡腾剂聚乙二醇 6000 润滑剂聚维酮 K30 粘合剂无水碳酸钠泡腾剂、 pH 调节剂阿司帕坦甜味剂柠檬香料香精硬脂酸镁润滑剂3. 处方依据、处方筛选及工艺研究
4、过程3.1 制剂中主药含量的确定根据对乙酰氨基酚的临床用量和市售制剂的规格，每片含对乙酰氨基酚0.1g、0.3g和 0.5g，故确定本品每片中含对乙酰氨基酚为0.3g。3.2 处方筛选3.2.1泡腾剂的选择1：酸源的选择：柠檬酸和酒石酸是制备泡腾片常用的酸源。柠檬酸的吸湿性较强，而口感较好；酒石酸吸湿性稍弱，但是口感较差。综合考虑，将柠檬酸定为本试验所选的酸源。碳源的选择：碳酸氢钠和碳酸钠是常用的制备泡腾剂最常用的碳源。柠檬酸和碳酸氢钠的最佳产气摩尔比是0.76：1，溶解最快的摩尔比是 0.6：1，但是在实验中酸的用量往往超过理论用量，以利于制剂的稳定及适口。因此根据市售泡腾剂的处方初步将柠檬
5、酸及碳酸氢钠的比例定为8：7、9：7和10：7。本试验通过调整碳酸氢钠和碳酸钠与柠檬酸的比例，根据经验值将碳酸氢钠与碳酸钠的配比定为15：1、20：1和25：1，以崩解时限和溶解后 pH值为评价指标，采用正交试验筛选最佳碳源和酸源的比例（表14） 。根据市售处方中对乙酰氨基酚的含量，将本品主药的量定为10%20%。泡腾剂的总用量为：根据基本处方，固定其他主辅料用量后的剩余用量。评价指标以崩解时限越短为优，根据中国药典 2005版要求，崩解时限要求小于5分钟；根据对乙酰氨基酚泡腾片的对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-8 - 4 - 质量标准，成品的 pH值应在 4.56.0。表1：因素和水平水平因
6、素对乙酰氨基酚的量（%）酸源与碳源的配比碳酸氢钠与碳酸钠的配比1 10 10： 7 15：1 2 15 9：7 20：1 3 20 8：7 25：1 表2：对乙酰氨基酚泡腾片L9（ 34）正交试验及结果试验号A B C 结果崩解时限 (s) pH 值1 1 1 1 181 4.67 2 1 2 2 123 5.03 3 1 3 3 78 4.86 4 2 1 2 192 4.50 5 2 2 3 175 4.52 6 2 3 1 96 5.95 7 3 1 3 233 4.33 8 3 2 1 196 5.52 9 3 3 2 108 5.21 表 3a：极差分析对崩解时限的影响K1K2K3R
7、 A 127 154 179 52 B 202 165 94 108 C 158 141 162 21 对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-8 - 5 - 表 3b：方差分析对崩解时限的影响方差来源离差平方和自由度均方F 值显著性A 4007 2 2003 105 有B 18052 2 9026 472 有C 738 2 369 19 有误差 (D) 38 2 19 表 4a：极差分析对pH值的影响K1K2K3R A 4.85 4.99 5.02 0.17 B 4.50 5.11 5.34 0.84 C 5.38 4.91 4.57 0.81 表 4b：方差分析对pH值的影响方差来源离差平方和自由
8、度均方F 值显著性A 0.052.000.020.34无B 1.082.000.547.82无C 0.992.000.507.18无误差 (D) 0.142.000.07F1-0.1(2,2)=9.00 F1-0.05(2,2)=19.00 F1-0.01(2,2)=99.00 方差分析结果表明， 因素A和因素 B对崩解时限的影响极显著， 因素C也对崩解时限有显著影响； 由极差分析结果可知， 因素B对指标崩解时限的影响最大，在试验范围内，碱源的用量越大，崩解时限越短，因此选取碱源最高的B3水平，即酸源与碱源的比例定为8:7；同时随着主药对乙酰氨基酚的增加，崩解时间越长，可以理解，药物所占处方比
9、例越大，泡腾剂比例越小，崩解时间越长，但是综合考虑成本和主辅料用量，将对乙酰氨基酚的用量定为 15%；而碳酸氢钠与碳酸钠的比例对崩解时限的影响最小，这可能是由于二者均为二元碳源，对反应的贡献相当，因此对崩解时限造成的影响相对最小。由方差分析结果可知， 因素A、 B和C对pH值均无显著影响， 但是极差分析结果表明，因素B和C对制剂的 pH值的影响大于因素 A， 即碱源所占的比例及碳酸钠所占碱源的比例越大，pH值越高，由于成品的 pH值范围应在 4.56.0，根据市售对乙酰氨基酚泡腾片实测pH值，认为最佳在 5.0左右，故选取 C2水平作为处方量；而因素 A对pH值的影响最小。对乙酰氨基酚泡腾片申
10、报资料 6-8 - 6 - 综合考虑，确定对乙酰氨基酚泡腾片的最佳处方量为A2B3C2。3.2.2 润滑剂的选择和用量2-3口服泡腾片一般选择水溶性的润滑剂，最常用的是聚乙二醇6000（PEG6000），用量多在总重量的 5%以内，过多使用会增加粘冲，而本研究中选择的泡腾剂酸源为柠檬酸具有较强的吸湿性，因此本实验对聚乙二醇6000的用量进行了单因素考察，主要解决压片过程中的粘冲问题，分别在基本处方中加入2%5%的PEG6000，结果表明 4%的聚乙二醇 6000防粘冲效果好、无不溶物、无起泡现象、外观光洁，故选择4%的聚乙二醇6000为本处方润滑剂（见表 5）。表5：PEG6000 用量的选择
11、PEG6000用量2% 3% 4% 5% 粘冲程度+-+ 外观-+- 3.2.3 粘合剂的选择4聚维酮作为非离子型水溶性高分子化合物药用辅料得到越来越广泛的应用，一般作为粘合剂使用的是聚维酮K30，其使用浓度一般小于5%。由于聚维酮既可溶于水，又可溶于乙醇，所以对于水敏、热敏及易挥发药物可用聚维酮作粘合剂，醇溶液作润湿剂造粒，这样既解决了药物稳定性问题，又降低了干燥温度缩短了干燥时间。故既溶于水又溶于无水乙醇的聚维酮就成了理想的粘合剂，本研究选择0.05%2.0%的聚维酮 K30为处方用量。采用单因素试验考察不同粘合剂用量对制剂崩解时限的影响。当粘合剂用量超过 1%时，软材粘度过大，使制剂成型
12、非常困难，粘合剂用量0.05%1%试验结果见下表。表6：聚维酮 K30用量的选择PVP K30 用量0.05% 0.1% 0.2% 0.5% 1% 外观- + + 粘冲程度-+ + 崩解时限119 126159168 182由表中结果可知，粘合剂的用量越少，粘冲程度越小，崩解越快，但PVP K30 用量为 0.05%的处方由于粘合剂用量不足，使制剂外观较差。因此，本研究选用0.1%的 PVP 对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-8 - 7 - K30 作为本试验的处方用量。3.2.4 甜味剂和香精的选择3口服泡腾片中加入适量的矫味剂、甜味剂和香精，可以改善口感，增加患者的顺应性，一般用量为 0.5
13、%3%。FDA规定阿司帕坦的日允许使用量为50 mg/kg，欧盟规定的使用量为 20 mg/kg。本研究在处方中添加 2%的阿司帕坦作为甜味剂， 添加0.8%的柠檬香料，不超过用量要求，使制得的制剂口感优良。注意：各赋型剂需彻底干燥，否则引起药片在贮存期间自动发生中和反应而崩解成粉末并失去泡腾性能。3.3 工艺筛选3.3.1 制粒方法的选择泡腾片颗粒的制备通常有酸碱分别制粒法和酸碱混合非水溶液制粒法，本研究分别考察了以上两种方法对制剂质量的影响： 酸碱分别制粒法：于酸源、碳源中各加入部分对乙酰氨基酚和辅料，分别以水作润湿剂进行普通的湿法制粒，过16目筛制颗粒， 55 热风循环烘干， 16目筛整
14、粒，加入PEG6000和其余辅料混匀压片即得，片重约为3.0g。 酸碱混合后非水溶液制粒法：酸和碱同时存在时，加入水作润湿剂会发生酸碱中和反应，因此本研究采用不同浓度的醇溶液作润湿剂。本试验将部分酸源、碳源混合（为保证颗粒酸度适中， 不影响对乙酰氨基酚的微环境， 保持制剂稳定， 因此根据生产经验，初步将主药与酸、碱的比例定为 5： 9： 9） 后， 加入对乙酰氨基酚和部分辅料， 包括PEG6000和PVP K30，以一定浓度的乙醇溶液为润湿剂制软材，过16目筛制颗粒， 55 热风循环烘干，16目筛整粒，加入 PEG6000和其余辅料混匀压片即得，每片含对乙酰氨基酚0.5g。根据文献5，对乙酰氨
15、基酚在 45以下稳定，但如果暴露在潮湿的空气中会水解成对氨基酚，然后进一步发生氧化，颜色逐渐变成粉红色，棕色，最后成黑色。如果本品采用普通的湿法制粒，由于对乙酰氨基酚在制湿颗粒以及对湿颗粒的加热干燥中，可能因为水解而产生对氨基酚， 对氨基酚的主要不良反应是对胃肠道具有较大的刺激性和毒性，故需要在制备工艺中加以控制。因此本研究分别考察了上述两种方法制备的成品中对氨基酚的含量， 同时我们也筛选了采用不同比例的乙醇作润湿剂制备酸碱混合颗粒时对成品中水解产物对氨基酚的影响，结果见表7。对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-8 - 8 - 表7：不同制粒方法对成品质量的影响制备方法酸碱分别制粒酸碱混合后非水溶
16、液制粒（乙醇浓度%）60 70 80 90 对乙酰氨基酚含量（%）98.2 104.5 101.3 99.9 98.8 对氨基酚含量（%）0.15 0.09 0.04 0.03 0.02 崩解时限（ s）89 313 92 87 82 由表中结果可知，采用酸碱分别制粒，以水制软材制备的成品中对氨基酚的含量超标， 说明可能在制备过程中， 由于对乙酰氨基酚在湿润的环境中暴露于空气的时间过长，加之干燥的过程中，温度和偏酸或偏碱的条件加速了水解过程，产生了较多的降解产物对氨基酚，使制剂质量不合格，因此不宜采用此法；而在酸碱混合制粒时，如果采用较低浓度的乙醇制备软材， 制得的制剂不仅降解产物含量相对较高，崩解时限也显著延长，这很可能是因为酸碱在混合制软材时已经发生了部分中和反应，从而延长了成品最终的崩解时限，导致产品质量不合格。而当乙醇的浓度超过70%时，制得的制剂含量和有关物质检查符合要求，崩解完全，硬度合格、整洁美观。根据95%的乙醇与纯化水混合均匀（3：1）即可配制 71%的乙醇，综合考虑成本和操作因素，选择酸碱混合后71
