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1、眼科主要致盲、致畸疾病的分子遗传学研究进展北京大学第三医院眼科中心布娟一、 Lebers先天性黑矇的基因研究进展Leber s先天性黑矇 (Leber congenital amaurosis, LCA ），是发生最早、 最严重的遗传性视网膜病变, 出生时或出生后一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲。LCA占遗传性视网膜病变的 5%以上，是导致儿童先天性盲的主要疾病（占10%-20%）。多呈常染色体隐性遗传，临床上以眼球震颤、固视障碍、畏光、指压眼球为特征。眼底检查早期多为正常，随着病变进行性进展，数年后可见眼底椒盐样色素沉着、骨细胞样色素、视网膜血管狭窄、广泛视网膜色素上皮和脉
2、络膜萎缩。视网膜电图表现为a、b波平坦，甚至消失。可伴有圆锥角膜、远视、发育迟缓和神经系统异常等。本病原因不明，亦无有效治疗手段。近年来发现数种与LCA相关的致病基因，主要包括RPE65，GUCY2D, CRX, RPGRIP1，CRBI和AIPL1等。表 1 与 Lebers先天性黑矇相关的致病基因及位点位 点基 因编 码 蛋 白1p31 RPE65 RPE65 1q31-q32.1 CRB1 CRB1 6q21.3 TULP1 Tubby-like protein 1 14q11 RPGRIP1 Retinitis pigmentosa GTPase regulator interacti
3、ng protein 17P13 RetGC1(GUCY2D) Photoreceptor specific uanylate cyclase 17p13.1 AIPL1 Arylhydrocarbon-interacting protein-like-1 19q13.3 CRX Transcription factor 二、视网膜色素变性的基因研究进展视网膜色素变性 (retinitis pigmentosa，RP)是视网膜感光细胞和色素上皮细胞功能受到严重损害的一种视网膜变性疾病，其发病率约为1/3500-4000，全球至少有150 万人患有此病，且有逐年上升趋势，是目前主要的致盲性眼病之
4、一。患者早期表现为“ 夜盲” ，进而表现为周边视野缺损，最终导致中心视力的完全丧失。 早期出现的眼底改变是视网膜动脉变细和色素上皮脱色素，随疾病进展，眼底出现特征性的 “ 骨细胞样 ” 色素沉积，当病情进一步进展时，动脉血管进一步变细，视神经乳头颜色呈蜡黄色，其表面可出现胶质样物质沉积。视网膜色素变性患者中， 有 50%的患者表现出明显的家族遗传性发病倾向。其中，15-25%的患者为常染色体显性遗传(autosomal dominant retinitis pigmentosa, ADRP) ， 5-20%的患者表现为常染色体隐性遗传 (autosomal recessive retiniti
5、s pigmentosa, ARRP)，5-15%的患者呈性连锁遗传 (X-linked recessive manner, XLRP) ，少数表现为双基因（ Digenic RP, DRP）和线粒体遗传。表 2 与 ADRP 相关的致病基因和位点：位 点基 因编 码 蛋 白1q13-q23 PRPF3（RP18）Pre-mRNA splicing factor 3 3q21-q24 RHO（RP4）rhodopsin 6p21.2-cen RDS（RP7）Peripherin/RDS 7p15-13 RP9（RP9）Retinitis pigmentosa 9 protein 7q31.3
6、IMPDH1 （RP10）Inosine monophosphate dehydrogenase 1 8q11-q13 RP1（RP1）Oxygen-regulated protein 1(RP1 protein) 11q13 ROM1 Retinal outer segment membrane protein 1 14q11.2 NRL （RP27）Neural retina-specific leucine zipper protein 17p13.3 PRPC8（RP13）Pre-mRNA splicing factor C8 17q22 RP17 ？17q25 FSCN2 Retin
7、al fascin homolog 2 ,actin bundling protein 19q13.3 CORD2（ CRX ）Cone-rod homeobox protein 19q13.4 PRPF31（ RP11）Pre-mRNA splicing factor 31 表 3 与 ARRP 相关的致病基因和位点位 点基 因编 码 蛋 白1p31 RPE65 （ LCA2 ，RP20）RPE65 protein 1p21-p22 ABCA4 （ ABCR ， RP19，STGD1）Retinal-specific ATP-binding cassette transporter prot
8、ein 1q31-q32.1 CRB1 Crumbs protein 1q41 USH2A Usherin 2p11-p16 RP28 ？2q14.1 MERTK c-mer protoonco gene receptor tyrosine kinase 2q31-q33 RP26 2q37.1 SAG S-arrestin 3q21-q24 RHO rhodopsin 4p16.3 PDE6B（CSNB3）Rod cGMP- specific 3 ,5 -cyclic phosphodiesterase beta-subunit 4p14-q13 CNGA1 （ CNCG ，CNCG1）CG
9、MP-gated cation channel alpha 1 subunit 4q32-q34 RP29 ？4q32.1 LRAT Lecithin reitnol acyltransferase 5q31.2-q34 PDE6A Rod cGMP- specific 3 ,5 -cyclic phosphodiesterase alpha-subunit 6p21.3 TULP1 （RP14）Tubby-related protein 1 6cen-q15 RP25 ？10q23 RGR RPE-retinal G protein-coupled receptor 15q23 NR2E3
10、Nuclear receptor subfamily 2 group E3 15q26 RLBP1(CRALBP) Cellular retinaldehyde-binding protein 16p12 RP22 ？16q13 CNGB1 Rod cGMP-gate channel beta subunit 表 4 与 XLRP 相关的致病基因和位点位 点基 因编 码 蛋 白Xp21.3-p21.2 RP6 ？Xp11.4-p21.1 RPGR（RP3）Retinitis pigmentosa GTPase regulator Xp11.2-p11.4 RP2 XRP2 protein Xp
11、22 RP23 ？Xq26-27 RP24 ？三、先天性白内障的基因研究进展先天性白内障（ congenital cataract ，CC）是一种严重的致盲性晶状体疾病，是由于胚胎期晶状体代谢异常而导致其自身透明度下降的疾病。此病的发病率约为0.01-0.06%，占儿童致盲性眼病的第二位。临床上先天性白内障可表现为核性、前极、后极等形态各异的晶状体混浊。从遗传学角度，先天性白内障又可表现为常染色体显性遗传(autosomal dominant， AD) ，常染色体隐性遗传(autosomal recessive ，AR)和伴性连锁遗传 (x-linked，XL) 。其中以常染色体显性遗传最为多
12、见。目前已有 14 个 ADCC 相关致病基因被确定，见表5。表 5 与先天性白内障相关的致病基因和位点位 点基 因编 码 蛋 白遗传方式1p36 ？AD 1q21-q25 GJA8 Connexin 50 AD 2p12 ？AD 2p25/14q24易位？AD 2q33-q35 CRYGC C -crystallin AD 2q33-q35 CRYGD D- crystallin AD 3q21-q22 BFSP2 Beaded filament protein 2 AD 3q27.3 CRYGS S - crystallin AD 3p ？AR 9q13-22 ？AR 10q24-25 P
13、ITX3 Pitx3 AD 11q22-22.3 CRYAB A- crystallin AD 12q12-14.1 MIP Major intrinsic protein AD 13q11-q13 GJA3 Connexin 46 AD 15q21-22 ？AD 16q22.1 HSF4 Heat shocked factor-4 AD AD 17q11.1-12 CRYBA1 A1- crystallin AD 17p12-13 ？AD 17q24 ？AD 19q13.4 LIM2 Lens integral membrane protein2 AR 20p12-q12 ？AD 21q22
14、.3 CRYAA A- crystallin AD 22q11.2-q12.1 CRYBB1 B1- crystallin AD 22q11.2 CRYBB2 B2- crystallin AD Xp22 ？XL 四、原发性先天性青光眼的基因研究进展青光眼被公认为第二大致盲眼病，全球约有 6700万人患有青光眼， 有520-670万人因此而致盲。其发病机制复杂，治疗效果不佳，一直是研究的重点。原发性先天性青光眼亦称为原发性婴幼儿型青光眼，是严重威胁婴幼儿视力发育的眼病，目前已定位3个基因位点并克隆出一个致病基因。表 6 与原发性先天性青光眼相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白2p21-22 C
15、YP1B1 细胞色素 P450 1家族 B 亚族1p36.2-p36.1 ？14q24.3 ？表 7 与原发性开角性青光眼相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白1p23- p25 TIGA/MYOC trabecular meshwork inducible glucocorticoid response protein 5q22.1 WDR36 WD repeat domain 36 10p14- p15 OPTN optic neuropathy inducing protein 五、视网膜母细胞瘤的基因研究进展视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma，RB)是原发于视网膜的恶性肿瘤，
16、虽然可见于各个年龄组， 但绝大多数被发现于新生儿和儿童。新生儿发病率为 l15000到120000。RB患者中 35到40的病例属遗传型，多为常染色体显性遗传，此型发病早，多为双眼发病，视网膜上可有多个肿瘤病灶，且易发生第二恶性肿瘤。表 8 与视网膜母细胞瘤相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白13q14 RB Rb 蛋白六、先天性广泛眼外肌纤维化综合征的基因研究进展先天性广泛眼外肌纤维化综合征(congenital fibrosis of extraocular muscles ， CFEOM)是一种具有遗传倾向的先天性眼外肌功能障碍性疾病，发病率为l230000。患者典型的表现为先天性非进展性眼外肌麻痹、限制性眼球固定及上睑下垂。CFEOM的表型有三种： CFEOM1、CFEOM2及CFEOM3。CFEOM1和CFEOM3为常染色体显性遗传， CFEOM2为常染色体隐性遗传。目前初步认定CFEOM基因位点有 3个，致病基因 2个。表 9 与先天性广泛眼外肌纤维化综合征相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白1
