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1、药物警戒快讯2007 年 9 月 6 日第 12 期（总第 43 期）内容提要美国众美国众议议院通院通过过修修订订法案加法案加强强上市后上市后药药品安全品安全监监管管研究研究发现发现抗抑郁抗抑郁药药与多数出生缺陷无关与多数出生缺陷无关EMEA 完成完成对对重重组组凝血因子凝血因子产产品品产产生抗体生抗体风险风险的的评评估估美国将减少美国将减少对对透析患者使用促透析患者使用促红细红细胞生成素的医胞生成素的医疗补偿疗补偿NICENICE 关于促红细胞生成素的指南再次更新关于促红细胞生成素的指南再次更新国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心国家食品药品监督管理局药品评价中心美国众议院通过修订
2、法案加强上市后药品安全监管2007 年 7 月 11 日，美国众议院以 403：16 票通过了“处方药使用者费用法案”的更新草案，希望赋予美国食品药品管理局（FDA）新的权力。根据这项法案，FDA 有权强制性要求制药公司对上市后产品展开研究，或者在药品出现新的安全性问题时要求对药品说明进行修改。而在目前情况下，FDA 只能非强制性要求制药公司采取这样的行动，其结果可能是 FDA 与制药公司之间旷日持久的谈判。立法人员表示，之所以要求采取上述安全改革措施，是因为 FDA 在已经发现药物存在有害副作用时，未能有效地作出反应。制药行业和消费者团体对这项法案表示支持。根据该法案，制药公司如果违抗 FD
3、A 关于更改药品说明书和开展上市后研究等命令，每次可能会面临不超过 25 万美元的罚款，如果在一个程序上出现多次违抗现象，罚金可能高达 5000 万美元。今年 5 月，美国参议院通过了一项类似的药品安全法案。不过，参议院和众议院分别通过的法案在某些条款上存在差异。因此，这项法案在提交布什总统前，参众两院必须通过商谈解决这些差异。（Scrip No 3272, 医药经济报 2007 年 7 月 20 日）EMEA 完成对重组凝血因子产品产生抗体风险的评估2007 年 7 月 31 日，欧洲药品监管局（EMEA）发布信息称，已完成对重组凝血因子（recombinant factor ）产品产生抗体
4、风险的评估。重组凝血因子（以下简称“F”）产品用于预防及控制 A 型血友病患者出血。而此治疗的主要不良事件是出血得不到有效控制，这与患者体内产生 F的抗体有关。在严重的血友病患者体内产生抗体的风险高于中度或轻度患者。（见药物警戒快讯2005 年第 17 期）对于以前未接受过凝血因子治疗的患者，抗体的产生是免疫系统对外源性蛋白的自然应答。但在多次接受注射或以前定期使用凝血因子治疗的患者中，抗体的出现可能归因于个别 F产品的特有性质。2005 年 10 月 EMEA 曾发布了对 F产品和抗体产生风险的初步评估结果。2006 年又召开了专家会，并公布了评估报告。目前已完成了对自 2003 年以来收集
5、的数据的最终的评估，结论如下：? 根据已有的数据，无法预计和比较不同的重组凝血因子产生抗体的发生率。曾接受过凝血因子治疗超过 100 天，且由一种 F更换为另一种 F的患者，有再次产生（复发）低滴度 F抗体的趋势。由于只有一少部分病例在转换之前没有产生抗体，因此无法确定这种抗体的产生是因为复发还是因为更换了药品。已确定的使用 F产品治疗的方案无需改变。然而，在各类 F的药品特性摘要（SPC）中，针对抗体的产生增加了以下警告：“对于曾接受过重组凝血因子药品治疗超过 100 天或以前产生过抗体的患者，在由一种重组凝血因子更换为另一种后，抗体（低滴度）再次出现。” 为取得 F抗体产生发生率的可靠数据
6、，所有获得 F上市许可的公司都应遵照专家会议的建议对此进行进一步的研究，并考虑修改重组凝血因子和 IX 产品的临床研究指导说明。患者和血友病中心的合作对于监测并记录在血友病患者中产生抗体的详细信息十分重要。医护员和患者可以按照最新的建议和指南，通过注册登记以及上市后监测计划获取更多关于 F抗体产生的数据。由于血源凝血因子产品不是本次评估的重点，因此尚未得出此类药品抗体产生的相关结论。患者应继续接受治疗并谨遵医嘱。如常规剂量的重组凝血因子 F药品无法止血，请立即咨询医生。（EMEA 网站）研究发现抗抑郁药与多数出生缺陷无关两项新的病例对照研究发现，孕妇使用 5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药（SS
7、RIs），尽管个别药品（包括舍曲林、帕罗西汀）可增加罕见畸形的发生风险，但该类药总体出生缺陷及心脏异常风险并未升高。 两项研究发表在 2007 年 6 月 28 日的新英格兰医学杂志上。这两项研究调查了出生缺陷与妊娠前和妊娠头 3 个月使用 SSRIs 的相关性，研究都没有发现总体 SSRIs 与心脏畸形有显著相关性。然而几年前，当流行病学研究提示帕罗西汀（葛兰素史克）与心血管异常可能相关时，抗抑郁药致畸风险曾引起公众极大的关注（见药物警戒快讯2005年第 13 期）。一项研究由加拿大温哥华不列颠哥伦比亚学院的 Sura Alwan 与美国疾病控制预防中心的研究人员联合开展。研究人员获得了 1
8、9972002 年间 9622 个有严重出生缺陷的婴儿和 4092 个对照婴儿的数据，对这些婴儿的母亲完成了有关在怀孕前和怀孕期间暴露于危险因素（包括药品）的电话调查。研究发现，母亲使用 SSRIs 与先天性心脏缺陷和大多数出生缺陷无明显相关性， 但个别药品与无脑畸形、颅缝早闭和脐膨出有关。作者称，“研究没有表明总体出生缺陷风险升高，而仅有一小部分畸形病例暴露于 SSRI，其绝对风险较出生缺陷的背景发生风险要低。”该结果与波士顿大学 Slone 流行病学中心 Carol Louik 博士和麻省总医院哈佛大学研究人员的研究结果部分一致。Louik 等调查了 9849 个有出生缺陷的婴儿和 586
9、0 个无出生缺陷的儿童母亲妊娠头 3 个月使用 SSRIs 和出生缺陷的相关性。SSRIs 的总体使用与颅缝早闭、脐膨出和心脏缺陷之间无明显的相关性。然而，个别抗抑郁药被发现与某些出生缺陷间存在显著相关性。例如，舍曲林（辉瑞公司）与脐膨出和中间隔缺陷风险升高有关。两项研究都发现帕罗西汀与右室流出道梗阻（right ventricular outflow tract obstruction）有关。麻省的研究者称，某些抗抑郁药和出生缺陷的相关性以前未曾报道过，应进行更深入的研究，包括帕罗西汀与神经管缺陷、畸形足，舍曲林与肛门闭锁和短肢缺陷。据麻省总医院的 Michael Green 博士说，先天性
10、心脏畸形的发生率约为 7，右室流出道损害的发生率更低。因此，即使在子宫内暴露于帕罗西汀，右室流出道损害的绝对发生率不可能会超过 1%，总体心脏缺陷的发生率不可能会超过 2%。无论 SSRIs 作为一类药，还是个别药品，都不会成为类似沙利度胺或异维 A 酸一样的致畸物。 （Scrip No 3274）美国将减少对透析患者使用促红细胞生成素的医疗补偿美国医疗保险机构正采取新的措施，以减少末期肾病（ESRD）患者过量使用促红细胞生成素类药品（ESAs）。2007 年 6 月 26 日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）执行主任莱斯利诺沃克向国会宣布，如果为连续 3 个月或以上血红蛋白浓度超过
11、39%的患者进行透析，CMS 向透析供应商提供的 ESA 医疗补助将减少 50%。 此项费用的调整是立法管理人员对 ESAs 加强监管的部分举措，旨在减少治疗贫血药品的过量使用和不当使用。今年，美国的阿法依泊汀（包括安进公司的 Epogen 和强生公司的 Procrit）说明书中已经增加了黑框警告，说明此类药品的严重副作用。同时这也成为 FDA 肿瘤药品咨询小组会议讨论的主题，建议进一步修改药品说明书以及增加对癌症患者的用药限制。CMS 还提出了新的关于 ESA 用于治疗癌症的限制范围，并将在 8 月中旬做出最终决定。国会成员和决策人员也很关注医疗补助的调整，这一调整将从根本上改变如何对用于透
12、析的 ESAs 提供补助。目前，末期肾病患者使用 ESAs 的费用由 Medicare 补助,不包括在其他医疗服务之内，但与其他 ESRD 药品一样正趋向于“包裹”补助（“bundle” reimbursement）。CMS 实行核保监管政策时，诺沃克发布的关于对血红蛋白浓度长期偏高的患者所使用的 ESA 减少 50%的医疗补偿的宣告在去年就立刻开始实行。按此规定，当患者的血红蛋白浓度超过 39%或 13g/dl 时，透析供应商就必须在核保单上说明： ESAs 用量已缩减或补助费用降低 25%。 该监管政策受到一些立法人员的批评，他们声称此项举措会促使透析供应商会增加用药剂量，直至患者的血红蛋
13、白浓度达到 13g/dl。由于临床试验显示，血红蛋白浓度超过12g/dl 的患者使用 ESAs 会增加死亡和严重心血管疾病的风险，因此在 FDA 批准的 ESAs 说明书中，血红蛋白浓度的最高上限为 12g/dl。诺沃克女士对此进行了辩护：这并非鼓励透析供应商增加药剂而使血红蛋白浓度超过 12g/dl，这仅仅是一个界限，说明在何种情况下补助会减少。诺沃克表示，在短期内达到血红蛋白浓度标准很难，但花二至六周就能改变。诺沃克表示，CMS 回顾了此次核保监管制度的效果，并看到在减少用药剂量方面已经有了一些改善。但医保机构仍对那些连续 3 个月或以上血红蛋白浓度超过 39%的 5%的患者心存担忧。CM
14、S 正准备向议会提交一份 ESAs“包裹”补助的可行性报告，很多人相信，这将减少药品的过量使用。议会必须通过立法来调整 ESA 补助，使其与其他 ESRD 治疗补助一起进行包裹式支付。立法者和其他联邦实体似乎对此调整都给予大力支持，包括美国联邦会计总署（GAO）和医疗保险补助咨询委员会，他们表示“包裹”补助体系将更大的发挥医保补助的作用。加州民主党人士、众议院筹款委员会健康小组主席 Pete Stark 说，目前医保补助体系“促使ESAs 的大量使用，不仅导致健康风险，而且增加了纳税人和受益人的成本”。Stark 先生指出，透析所使用的 ESAs 激增，1991 年至 2004 年为 ESRD
15、 患者使用的Epogen 所支出的费用由$2.45 亿增加到$20 亿，增幅达 716%。GAO 也表示，Epogen 是医保B 类药品中支出费用最高的药品。安进公司的产品 Epogen 和 Aranesp（不包括强生的 Procrit）是已经上市的透析用药。对于如此多的 ESRD 使用限制，安进公司进行了反击。该公司官员并未在众议院聆讯时发表声明，而是递交了书面声明，支持维护目前的医保补助制度。安进公司宣称，“目前的 ESRD 补助体系基于最有效的科学证据和使用数据之上，似乎没有具有说服力的政策或临床理论来支持对其所进行的重大调整。” 安进公司表示，现行的 CMS 核保监管制度以及针对用药剂
16、量不当、修改药品说明书的经济处罚已经让更多的肾外科医师在患者血红蛋白浓度超过 12g/dl 的情况减少了Epogen 的用量。截至 2007 年 4 月，血红蛋白浓度超过 13g/dl 的 81%的患者在 30 天内都减少了用药剂量，而直至 2005 年年底只有 72%。自 3 月份 ESA 药品说明书增加了黑框警告后，更多患者减少了药量。安进辩解说，一段时间以来，Epogen 的医保单位支出已经降低，从 1994 年至 2004年的$10/1000u 降至 2007 年 7 月的$9.10/1000u。自去年医保补助规定生效后，Epogen 的单位支出几乎降低了 7%。Stark 先生驳回了安进公司的辩解，认为这是“行业炒作”。 Stark 先生说，“这证明减少 Epogen 的用量会带来更多效果。很明显，我一直所说的都是对的，医药业只有在我们强制它们去做正确的事并使他们无法为盈利而滥用药品时才会做出回应。”（SCRIP No3272）NICE 关于促红细胞生成素的指南再
