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1、心房颤动脑栓塞抗凝治疗的现状陶四明 郑甲林云南省第二人民医院一、房颤与脑栓塞（一）概述心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一，它已成为新世纪人类心血管疾病中面临的一大流行疾病， 其患病率日益增高， 且随着年龄的增长而增高。 特别是随着我国老年人口比例的增加，老年房颤逐渐成为一大心血管流行疾病，其主要并发症脑栓塞对老年人生命健康构成了严重威胁。目前老年房颤中风心病和肺心病患者的比例减少， 出现在冠心病和高血压患者的比例增加，房颤病因逐渐转向以非瓣膜性心脏病为主。（二）非瓣膜性房颤并脑栓塞的特点脑栓塞是指血液中的各种栓子（如心脏的附壁血栓、动脉粥样硬化的斑块、脂肪、肿瘤细胞、纤维软骨或空气等）随血
2、流进入脑动脉而阻塞血管，当侧支循环不能代偿时，引起该动脉供血区脑组织缺血性坏死， 出现局灶性神经功能缺损。因为高龄、冠心病、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭等均为非瓣膜房颤患者发病的独立危险因素，而房颤是脑卒中的独立危险因素。二、房颤患者脑栓塞的危险因素评估及危险分层（一）房颤患者脑栓塞的危险因素评估瓣膜病房颤患者脑卒中已很明确，二尖瓣等瓣膜病变合并的房颤患者，都属于栓塞性脑卒中的高危人群，非瓣膜病房颤患者发病率随着年龄的增大而升高，作为引发脑栓塞的独立危险因素，现对此类患者进行脑卒中危险分层。2006 年美国心脏病学会（ ACC ）/ 美国心脏协会（ AHA ）心律学会（ HRS ）房颤治疗指
3、南建议采用CHADS2积分，评分法是根据患者是否有近期心力衰竭(congestive heart failure，1 分) 、高血压 (hypertension，1 分) 、年龄 75岁(age，1 分) 、糖尿病 (diabetes mellitus，1 分) 和血栓栓塞病史(prior strokedoubled，2 分)确定房颤患者的危险因素，见表2。2010 年欧洲心脏病学会（ ESC ）发布了欧洲房颤诊疗指南， 2011 年美国心脏病学基金会（ ACCF ）/ 美国心脏协会（ AHA ）心律学会（ HRS ）联合更新了美国房颤诊疗指南。回顾CHADS2 积分相对简单，便于记忆，但其不
4、足是并未包括所有已知的卒中危险因素。鉴于此，欧洲房颤诊疗指南（ESC指南）提出了新的评分系统 CHA2DS2VASC积分包括：心力衰竭、高血压、年龄75 岁（2 分） 、糖尿病、卒中（ 2 分） 、血管疾病、年龄6574 岁、性别（女性），英文首字母缩写就表达为“ CHA2DS2VASC” ，见表 2。ESC指南建议直接根据危险因素分层（表3）表 2 CHADS2评分 危险因素评分 充血性心衰 / 左室功能障碍（ C ）1 高血压（ H ）1 年龄 75 岁（A）1 糖尿病（ D ）1 卒中/ 短暂脑缺血发作 / 血栓- 栓塞（ S）2 最高评分6 表 3 CHA2DS2VASc评分危险因素评
5、分 充血性心衰 / 左室功能障碍（ C ）1 高血压（ H ）1 年龄 75 岁（A）2 糖尿病（ D ）1 卒中/ 短暂脑缺血发作 / 血栓- 栓塞（ S）2 血管性疾病（ V）1 年龄 6574 岁（A）1 性别（女性）（ Sc）1 最高评分9 表 3 非瓣膜性房颤患者卒中和血栓栓塞的危险因素 主要危险因素临床相关的次要危险因素 既往有卒中、 短暂脑缺血发作或全身性 栓塞病史心衰或中至重度左室收缩功能障碍 （LVEF 40% ） 年龄 75 岁高血压、糖尿病、女性、年龄6574 岁血管性疾病评分大于或等于2 分，推荐口服抗凝药治疗（如华法林） （类适应证，证据水平 A） ；评分为 1 分，
6、可以选择华法林或者阿司匹林抗凝，但是推荐口服抗凝药治疗（类适应证，证据水平A） ；评分 0 分，可以选择阿司匹林或不用抗栓治疗，推荐不抗栓治疗（类适应证, 证据水平 A） 。新评分的出现意味着对抗栓的要求更加严格。（二）房颤患者出血的危险因素评估老年房颤患者是一个特殊人群，房颤卒中高发人群，在从抗凝治疗中获益的同时，又面临严重出血并发症的挑战。 老年人抗凝治疗中出血并发症增高可能与以下因素有关： 高龄者对华法林敏感性增加，合并其他严重疾病可能性增多，多种药物共用使药物之间发生相互作用的可能性增加，病人依从性下降， 老年人容易发生跌倒及其相关的外伤等。 老年人多合并高血压或卒中史， 它们既是房颤
7、患者卒中的高危因素， 也是抗凝治疗出血增多的重要原因。所以老年人进行抗凝治疗时更应加强监测，调整平稳有效的抗凝强度。房颤患者接受抗凝治疗时增加了潜在的出血风险。对老年房颤患者，尤其是高龄患者， 不仅应积极进行栓塞的危险分层管理，还需进行出血的危险分层， 权衡出血和栓塞风险， 把握好抗栓治疗与预防出血的平衡，使患者最大程度受益于抗栓治疗。为评估 AF患者的出血风险， ESC 指南提出 HAS-BLED 出血风险评分。该评分系统所涉及的危险因素包括高血压、异常的肝肾功能、 卒中、出血史或易患体质、INR值不稳定、老年(elderly65 岁) 和合并用药、饮酒等。指南指出，HAS-BLED评分 3
8、 分提示出血高危患者，抗栓治疗需谨慎并定期复查INR。 （表 9-10）表 HAS-BLED出血危险评分危险因素评分 高血压（ H ）1 异常的肝肾功能各计1 分（A）1 或 2 卒中（ S）1 出血(B) 1 INR值不稳定 (L) 1 老年 65 岁(E) 1 药物、饮酒个计 1 分(D) 1 或 2 最高评分 9 三 心房颤动抗凝治疗（一）房颤患者抗凝治疗目的及获益预防房颤引起的栓塞性事件是其治疗策略中的重要一环，也是前瞻性随机多中心研究较多、 结果比较肯定的治疗策略。 试验结果均肯定了华法林在预防房颤患者血栓栓塞方面的作用， 伴发栓塞高危因素和高龄患者获益最大。房颤并栓塞性脑卒中患者的
9、治疗中， 抗凝治疗的目的： 防止血栓蔓延； 防止心脏新的栓子生成。 2010 年欧洲指南继续强调房颤患者抗凝治疗的重要性。其原因是因为房颤导致血栓栓塞的危险。 因此，抗凝治疗尤显重要。 在我国，房颤患者基数大，但华法令抗凝使用率低，达标率更低的现状，导致房颤患者脑卒中高发。因此，强调抗凝治疗也就有着更加重要的意义。无论是国外还是国内学者均对房颤的抗栓进行了大规模的研究，特别是华法林的临床应用进行了深入广泛的探讨和摸索，综合分析表明，应用华法林预防房颤患者发生脑卒中， 可使血栓栓塞性脑卒中发生的危险明显减少，并对房颤抗栓治疗提出了明确、 肯定的建议：对房颤患者进行以华法林为主的抗凝治疗能有效预防
10、脑卒中并发症； 华法林对所有不同严重程度的患者疗效是一致的，抗凝治疗是比较安全的，尤其是国际标准化比率 （international normalization ratio ，INR）3.0 时。甚至建议房颤患者，即便恢复了窦性心律，但存在脑卒中危险因素者，同样应坚持抗凝治疗。 抗凝的华法林和抗血小板的阿司匹林成为房颤患者抗血栓治疗的常用药物。（二）血栓形成机制与抗栓治疗选择血栓形成与血流类型有关， 大致有两种类型， 一类发生于血流缓慢的条件下，如静脉血栓， 其血栓形成主要与凝血因子的激活有关，相应的治疗应该用抗凝药物；另一类血栓发生于血流速度较快的情况，如动脉内血栓形成， 主要与血小板激活机
11、制有关， 可用抗血小板制剂预防。 房颤心房内血流缓慢， 与静脉内血栓类型相同，因此房颤血栓栓塞的预防应该以抗凝药物为适宜。目前预防房颤血栓形成的药物有抗凝药物华法林和抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷。 阿司匹林、 氯吡格雷是主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成，因此阿司匹林主要预防 TIA 及轻度的缺血性脑卒中， 而对于房颤引起的严重缺血性卒中预防效果较差。 已有大量循证医学证据证实， 对房颤患者进行以华法林为主的抗凝治疗能有效预防脑卒中并发症，华法林是目前相对理想的口服抗凝剂，可以作为抗凝的一线治疗药物。（三）华法林的抗凝机制华法林是香豆素类抗凝剂的一种，为间接作用的香豆素类口服抗凝药，在体内有对
12、抗维生素 K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子、的在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子、并无抵抗作用。因此，不能作为体外抗凝药使用， 体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生， 有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）作用的结果。（四）房颤患者抗凝治疗的策略1. 抗凝治疗的决策与面临的困惑房颤患者抗凝治疗获益很大，其重要性
13、已逐渐引起临床医师的重视，但是抗凝治疗也面临着许多困惑， 诸如如何选择合适的药物预防缺血性脑卒中？如何确定合适的抗凝强度？高龄患者- 抗凝治疗的矛盾体。如何评价阿司匹林预防缺血性脑卒中的作用？华法林与阿司匹林合用效果及风险如何？口服抗凝剂或其与血小板药物联合还是双联抗血小板药物? 房颤发生后哪个阶段最需要抗凝治疗，抗凝治疗需持续多久？抗凝获益出血比的权衡等等，导致房颤患者抗凝治疗率低，脑卒中发生率高。2. 华法林依然是房颤抗凝治疗的基石众多临床试验证实，华法林可使缺血性脑卒中发生率下降68% ，病死率下降33% ，复合终点事件 ( 脑卒中、周围动脉栓塞、死亡) 减少 48% 。肯定了华法林在预
14、防房颤患者血栓栓塞方面的作用，伴发栓塞高危因素和高龄患者获益最大。而阿司匹林组缺血性脑卒中发生率只下降36% 。总之，新近的循证医学证据认为， 对于房颤患者而言， 无论其既往是否被认定为适合或不适合接受华法林治疗，都应优先选择华法林预防卒中， 在避免主要风险的基础上尽可能使患者得到最大临床获益。结合目前房颤治疗， 药物治疗仍然以华法林为主要治疗手段， 而规律检测凝血酶原时间和INR将使得华法林治疗更加安全和可控。（五） 、心房颤动抗凝治疗常见问题1. 传统房颤抗栓药物的局限性关于抗凝药物的选用， 临床上公认华法林疗效确切， 但需要定期监测国际标准化比率（ INR） 。使用华法林时，严重出血并发
15、症发生率为1.3%。而阿司匹林则仅能对房颤患者的脑卒中有中度预防作用。ACTIVE-W研究是比较华法林和氯吡格雷 +阿司匹林对于有血栓高危人群的预防作用。主要终点是首次发生脑卒中及系统动脉栓塞、 心肌梗死及血管性死亡。 结果显示华法林组终点事件发生率明显低于氯吡格雷 +阿司匹林组，但严重出血两组间无显著差异。因此，认为在房颤患者血栓事件的预防方面应用口服华法林明显优于氯吡格雷+阿司匹林，但出血风险两组相近。2. 脑卒中发生率高，抗凝药服用率低因房颤所致的心源性脑栓塞是一种可预防性较强的脑血管疾病，在积极防治原发性心脏病的同时， 按危险分层进行充分恰当的抗凝治疗，对减少心源性脑栓塞的发病率， 具
16、有重要意义。 房颤导致的脑卒中有较高的死亡率和致残率，加强预防是重要的公共卫生问题和社会问题，对改善房颤患者的预后至关重要，但脑卒中发生率高，抗凝药服用率低，是当前面临的严峻局面。3. 阵发性房颤患者抗凝治疗预防脑卒中认识不足国外前瞻性研究证实阵发性房颤栓塞发生率与慢性房颤并无明显差别，主张阵发性房颤患者也应采用华法林进行有效的抗凝治疗。所以频繁发作的阵发性房颤患者也应给予正规的抗凝治疗，并给予足够的重视， 否则发生脑卒中的几率将大大增加。而对于阵发性房颤患者预防脑卒中认识更不足。4. 房颤患者抗凝治疗不足原因华法林抗凝治疗不足的原因，存在于医生和患者两方面，从医生角度而言，尤其是非心血管专科医生， 对指南了解不够和担心药物出血的风险可能是主要原因，随着循证医学的发展，疾病指南被不断更新，但不是所有的医生都能及时、深入的理解指南。 华法林本身又有起效迟缓、 药理学作用复杂、 个体剂量差异大、治疗窗窄、需要密切监测、同许多食物、药物和疾病情况都有相互影响的缺点，使得部分医生过分担
