在听觉识别过程中听觉皮质的皮质纹状体神经元驱使决定2

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1、在听觉识别过程中听觉皮质的皮质-纹状体神经元驱使决定关于声音世界的信息传递到听觉皮质的神经通路已经被很好的揭示了，但是 听觉呈现是如何转化成运动指令是不清楚的。在此我们在老鼠上用一个感知决策 任务来研究这种转化。我们通过干扰正在执行听觉频率识别任务老鼠的皮质- 纹状体的映射神经元的活动来揭示皮质- 纹状体的映射神经元在听觉决策中的 作用。任务中通过刺激的调谐频率靶向chr2 神经元使决定偏向预测的方向，而 arch3 在相反的方向介导偏差失活。皮质到纹状体的映射是广泛存在的并且或许 为感觉皮质的运动决策控制提供一般的机制。 在声音信息到达皮质后， 它被处理和被不同的、 大量不重叠的椎体神经元映

2、 射到许多其他的皮质和皮质下靶位。这些靶位包括顶叶皮质、 辅助听觉区、 下丘 和纹状体（在感知和行为上有不同的角色的区域）。这些输出怎样帮助建立声音 和运动反应的联系是不知道的。 我们应该测试这个假设， 在听觉识别中， 听觉皮质到纹状体的映射载有驱使 行为选择的声音信息。 纹状体接收来自整个皮质的地图式的输入。接收来自运动 和前额叶皮质的输入的纹状体区域在认知处理过程中已经被广泛的涉及，包括决 策，动作选择和巩固记忆。 通过基底神经节的下游结构，纹状体影响运动丘脑以 及上丘（在二选一任务中有驱使行为选择的结构）的活动。皮质纹状体链接的可 塑性使它们能够编码在这样任务中获得的随意刺激反应的联系。

3、 相反，直接接收来自感觉皮质区域输入的纹状体区域的功能很少被建立。纹 状体是听觉皮质主要长程靶向目标之一。听觉皮质映射到纹状体一个特别的区 域。这个纹状体区域不接受来自其他皮质的输入，只包含对听觉刺激敏感的神经 元。我们测试在听觉识别过程中听觉皮质- 纹状体映射是否驱使选择。 首先，在灵长类动物中层颞叶区域进行的实验的启发下，我们设计了一个的 新的探索听觉系统的音质组织的听觉识别任务。我们训练老鼠在一个二选一任务 中识别高频或低频的火车声的刺激。每次实验中刺激由短的重叠的单纯分布在 5-40khz火车音组成。老鼠需要依靠识别刺激中是否包含低频或高频音来选择 左边或右边奖励窗口。 在刺激开始之后

4、老鼠何时间放弃和报告它们的选择都是自 由的。老鼠容易学习这个任务。 其表现随刺激的难度增加而发生平稳的变化，在 最简单的刺激中准确率接近100% 当老鼠执行这个任务时， 我们使用四极管记录仪来记录听觉皮质和听觉纹状 体中单个神经元的活动。 在以前地麻醉和被动地有听力的动物中听觉纹状体神经 元已经被记录过， 但在行为过程中没有被记录过。在刺激作用下， 听觉皮质和纹 状体的神经元的发生频率单调地变化。 “ideal observer ” （一个网络分析与检测 系统）分析表明皮质和纹状体的刺激选择性是相似的。虽然单个神经元几乎不与 老鼠的表现相匹配， 但是这两个区域大量的神经元能识别以上级别的刺激。

5、这些 观察结果表明纹状体的神经元能够使声音信息保持有效，以便执行上述任务。 然后我们测试在任务中用chr2 干扰皮质的活动能否影响老鼠的选择。我们 期望音质图（听觉皮质中处理不同频率的皮质区的组织结构图）不同区域的听觉 皮质神经元的激活会导致选择偏差， 偏向依靠被训练建立起的频率反应联系的方 向。我们植入连有四极管的光导纤维，使我们能够记录光导纤维远端附近神经元 的优势频率。我们在子集的实验中激活表达有chr2 听觉皮质神经元，同时把实 验组的表现与没有光激活的对照组作比较。为了使行为对光刺激的适应最小化， 我们将刺激实验次数限制到总实验次数的25% ，并且像对照组一样奖励动物。为了量化光刺激

6、对实验动物行为的影响，我们拟合了logistic回归模型对实验动 物的选择，来估计对听觉刺激什么改变会产生一个与光刺激等效的行为影响。 我们首先使用 AAV使 chr2 在初级听觉皮质上非特异性表达。ChR2表达分布 在整个第二层到第V 层，并在第六层有较小程度的分布。在某些区段，ChR2表 达的神经元的激活诱导了大幅偏差。然而，与我们的意料相反， 偏差方向没有被 光纤附近的神经元的调谐所预测。 此外，如测定的心理曲线的斜率所示， 这种非特异性激活不仅使实验动物选择偏 差，同时还干扰了它们执行的任务的能力。 在刺激诱发的选择偏差与频率调谐的选择方向之间缺乏对应的关系是令人惊 讶，有几种可能的解

7、释。 首先，这些选择的偏差可能由于来自听觉皮质的其他带 的皮质内映射神经元的激活所引起的。第二，这些偏差可能是因为局部内部神经 元对大量的皮质细胞同步激活而做出反应，被优先激活所产生的。 第三，这些偏 差可能是一个竞争输出通路投射到了针对不同的功能作用的刺激区的结果。与第 三可能性此相一致的， 刺激导致了以对侧为主的偏差， 这表明单侧运动通路的激 活。这些结果表明听觉皮层在这次任务中发挥了作用，但使用在这些不同的神经 元群体非特异性激活的方法， 实验不能保证驱动选择的投射神经元的活性得到有 效控制。因此，我们建议， 对皮质- 纹状体神经元的靶向刺激可能会产生更系统 的效果。 我们使用了两个补充

8、策略来测试从听觉皮层投射到纹状体的神经元亚群的 作用。第一个策略，我们使用设计好的表达Cre 重组酶的单纯疱疹病毒1 型 （HSV-1 ） 使 ChR2特异性地靶向皮质纹状体神经元。 当此病毒注入到听觉纹状体， 它逆行沿轴突运输并驱使在Cre 皮质- 纹状体神经元中表达 . 我们然后将依赖于 Cre 驱使的 ChR2表达的 AAV注入到听觉皮层中，使ChR2仅在感染了 HSV-1-Cre 重组酶和 AAV-CHR 2 神经元中表达。 ChR2表达的神经元 84为位于 V层中，与 以往的结果一致。 通过光纤传递到皮层的蓝光脉冲，在小数量的预定的皮质纹状体的神经元 群中能够可靠地诱发动作电位（图2

9、b ，只有 201 分之 4 的细胞回应超过试验中 的 50） 。跨各位点，刺激都可以使选择持续性地偏向与刺激部位的最佳频率相 关联的选择端口（图2e ， f ） 。偏差在个别区段并没有重要意义（P 0.05 仅仅 超出 1/33 区段） ，部分因为每区段刺激试验的次数特别少。而与非特异性刺激 相反，在类似的频率作用下对侧与同侧的偏差都被观察到（ 12/33对侧部位， P=0.31 ， 符号秩检验），并且实验动物的心理表现没有被损害（附图。图 4a ） 。 在未注射的对照组没有观察到选择的偏差（图2G和补充图。图 5a ） ，这表明偏 差是由 ChR2 -介导的皮质纹状体神经元的激活和特异性的

10、光传输效果所驱动。 因此， 用一种预测的频率调谐方式， 将皮质 - 纹状体神经元的激活导致偏差行为。 光刺激对行为的影响， 既能够直接通过皮质的输入引起纹状体神经元的兴奋， 也可以间接通过环形连接引起听觉皮质的其他兴奋通路。皮质纹状体的兴奋能够 普遍抑制周围的皮质活性（补充图6） ，支持光刺激对行为的影响是靠这些神经 元远程调控而不是周围输出的假说。 为了直接验证这个假说， 我们使用了第二个策略。 这个策略不依赖刺激大脑 皮层，因此我们测试当环形皮质活动被阻断，皮质- 纹状体神经元的刺激能不能 引起老鼠选择的偏差。 我们刺激纹状体里的皮质- 纹状体神经元轴突， 并用药物 抑制环形皮质兴奋性（图

11、2h） 。为了定义被刺激纤维的频率调谐，我们利用了皮 质- 纹状体的表面结构投影。 我们通过逆行追踪确定了老鼠听觉皮质的纹状体投影的组织表面结构（补充图7） 。归功于这个表面结构，对纹状体的光焦刺激兴 奋了音质图中的受限制区域的皮质- 纹状体神经元轴突。 我们用纹状体多个单元 的活性来记录纹状体受刺激点的优先频率。 皮质- 纹状体轴突的刺激使老鼠偏向了与刺激位点的优先频率相关的选择 （图 2g 和补充图 5b） 。刺激对老鼠在巨大选择偏差的位点上的表现也有一定作 用，可能由于上限效应（补充图4b,c ） 。因此，对皮质 - 纹状体体细胞的直接刺 激和在纹状体的皮质 - 纹状体终端的逆行刺激，

12、都使老鼠在兴奋神经元的频率调 谐的方式预测的选择产生偏差。 我们接下来测试了在皮质经常性活动的缺失下，对皮质纹状体神经元的轴突 刺激能否使老鼠的选择产生偏差。我们选择了能对老鼠选择产生重要偏差（P小 于 0.05 ）的纹状体位点，在药物阻断的同侧听觉皮质重复了刺激。皮质的钝化 （2% 的利多卡因， n=2个位点； 125M河豚毒素， n=5个位点）阻断了逆行的光 激活的周围电位（图2i ） 。对皮质 - 纹状体的光刺激在皮质活性的缺失下仍能引 起偏差（ P=0.016，标记排行测试，补充图8 和 9） ，显示这些偏差由皮质纹状体 神经元的远程输出直接调控。 我们接下来测验了皮质 - 纹状体神经

13、元的刺激对老鼠的应答时间的影响。虽 然不同的老鼠个体在回答速度和回答精度的选择不一样（补充图10a-f ） ，但是 在挑战实验中，参加过刺激和灭活实验的老鼠在回答时间上表现出微小但是重要 的增长（大约20-50ms） ，与以前报道过的老鼠一致。我们量化了皮质纹状体刺 激产生的时间曲线的变化。 在这个环节中， 刺激改变了时间曲线， 模拟了与刺激 位点优先频率相关的选择的声音的影响（图S10jj ） 。 目前我们的结果确立了在听觉决定任务中，皮质- 纹状体通路的激活能充 分影响老鼠的选择偏差，但是不能确立在缺失ChR2的活性下，皮质 - 纹状体活 性能否对正常条件下决定的形成产生帮助。如果皮质纹状

14、体的电位峰值在正常条 件下很重要，那么在实验中抑制电位峰值应该会产生“反偏差”，也就是说，是 ChR2激活产生的反方向。为测试这个假说，我们用HSV1依赖的方法（图 3a）靶 向了皮质 - 纹状体神经元 Arch3 光激活质子泵的表达。 没有试图灭活所有皮质 - 纹状体细胞对损伤研究来说技术上的转化可能被补充可塑性掩盖而太困难 我们而是尝试在音质图的一限定区域抑制皮质纹状体神经元的活性。 绿光的脉冲在表达Arch3 的动物身上抑制了认定皮质- 纹状体神经元的电 位峰值。如预测，皮质纹状体神经元的失活使老鼠的选择产生偏差，偏离了和失 活位点频率带相关的奖赏口， 但是没有影响到心理曲线斜率的敏感性

15、。相似趋势 在受试者的时间功能中得到反映，但没有达到重要指标。 这些结果显示老鼠体内 听觉皮质中传递信号并做决定的皮质纹状体神经元是被声音所驱使。 这些实验给我们提供一个去量化单个皮质- 纹状体神经元产生行为的输出 量的机会。早期研究显示老鼠被训练后能检测到少至6 到 197 个神经元甚至单个 神经元产生的人为的刺激。 我们的实验让我们可以估计在正常感觉中单个神经元 对行为的贡献。 我们用 Arch3- 绿色荧光蛋白的荧光实验来估计每个实验中失活神经元的数 量。利用在体内指定皮质 - 纹状体神经元的记录， 我们估计失活的效率以一个空 间常数 564 m来衰退。 在每个阶段，我们记录了在失活纤维

16、周围以1mm 的半径， 或者大约两个空间常数内的Arch3 表达细胞数量。此数量决定了选择偏差的大 小。 有效的选择偏差在纤维旁1mm 内含 1040-2444 个 Arch3 表达神经元的位点上 可以被观察到，包含了容量内0.35-0.83% 的神经元。我们的观察结果靶向皮质纹状体神经元的此时细胞失活分数能影响行为预示这些细胞在听觉决 定中扮演了特别的角色。 在心理生理任务中对行为表现负责的神经池的尺寸，远远比不过携带与任务相 关信号的神经元数量。相关神经元活动引起的冗余或许会限制神经池的有效尺 寸，从而限制了心理生理机能。 我们的结果显示， 小数量的驱使决定投射神经元， 提供的有限的带宽， 组成了一个限制有效池尺寸的附加约束，并因而影响了心理 生理机能。 我们已经揭示了在听觉识别任务中， 听觉皮质 - 纹状体投射并运输驱使行为 选择的信号。 然而我们的结果没有排除有其他的并行通路的参与，皮质的皮质 - 纹状体投射的普遍性或许可以提供一个感觉皮质控制运动决定的普遍机制。