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1、姓名：李东鑫 学号：201220412 班级：6 班造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防和治疗进展摘要摘要：造血干细胞移植已经广泛用于血液病的治疗，在骨髓移植方面表现出很大的前景，但是骨髓移植后移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的出现的多系统损害(皮肤、食管、胃肠、肝脏等)的全身性疾病，已经是造成死亡的重要原因之一。移植物抗宿主病(GVHD)是影响异基因造血干细胞移植成功的主要并发症，采用目前的预防和治疗 GVHD 措施，对于同胞相合 A1loHSCT，急性GVHD 发生率仍可高达 3060，因而，预防和治疗 GVHD 一直是移植领域所面临的重要课
2、题。关键词：造血干细胞 GVHD 预防 阶段GVHD 一般研究现状GVHD 的一般病因，移植物抗宿主反应是一种特异的免疫现象，是由于移植物组织中的免疫活性细胞与 免疫受抑制的、组织不相融性抗原受者的组织之间的反应。 1.移植物必须具有免疫活性的淋巴细胞。2.宿主必须含有移植物中所没有的组织相容性抗原，因此宿主对移植物来说是异己的。3.宿主必须无力对移植物发动一个有效的免疫攻势。急性和慢性之间也存在明显的差异。在发生率方面，苏永忠等研究的异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的诊治中发现：GVHD 的发生率和严重程度与主要组织相容性抗原的相合程度，移植物中的 T 淋巴细胞数量密切相关。HLA
3、不合程度增加，aGVHD 的发生率明显增加。董秀娟等研究的异基因造血干细胞移植治疗 67 例移植物抗宿主病分析中发现：aGVHD 与 cGVHD 的 发 生 机 制 有 所 不 同。aGVHD 的发生需在移植物中含有免疫活性细胞，宿主具有异体移植抗原， GVHD 的启动需要供者成熟淋巴细胞活化，cGVHD 是一种类似自身免疫性疾病 病 理 过 程，可 以 表 现 在 多 系 统 既 往 文 献报道，- 度 aGVHD 的发生率约为 23%-39%。-度 cGVHD 的发生率约 8%-20%.仅 10%-30% 能获得完全缓解及长期生存。发生 aGVHD 的危险因素有患者的年龄 预处理方案 GV
4、HD 的预防输入的 CD34+细胞数量及供者的来源、供受者 HLA 的匹配程度、性别不合(女供男) 、供者自身免疫状态( 经产妇女或有输血史) 等，其中 HLA 配型不合是公认的危险因素.应用多种方法可以保证 HLA 相合异体植入且 GVHD 尤其是重症 GVHD 在可控范围.在黄科等人的研究慢性移植物抗宿主病的预防和治疗预防中得出cGVHD 的重点在于避免引发cGVHD的高危因素。有研究认为，发生cGVHD 高危因素有：HLA不相合；供、受者年龄过大；有GVHD 病史,CSA预防疗程短；供体或受体接近移植时有疱疹病毒感染等。据Mohty 等报道，PBSCT组中cGVHD的发生率明显较骨髓移植
5、组高。本组cGVHD 发生率为30%，与国外报道的25%接近，其中PB-PBSCT者cGVHD 发生率高于UCBT组；因此预防和减轻cGVHD 的发病、及时诊断并治疗cGVHD 均是非常重要的措施.GVHD的防治因此防治GVHD 的发生重要的是在于预防，尽量减少 GVHD 的危险因素是最重要的措施。在移植后用环 孢素A、甲氨蝶呤、皮质类固醇可使 GVHD 的发生率降低，也可对早期发生的 GVHD 和皮疹有一定的治疗作用。近几年来新的免疫抑制药如他 克莫司正在试用。此外，对骨髓移植者用抗淋巴细胞血清或抗胸腺细胞球蛋白或血清，有一定的预防作用。对免疫缺陷或免疫抑制者输血及血制品时，要先将血液或血制
6、品经过放射线照射后再应用。而经典而有效的 GVHD 的预防方法，首先是清除移植物中的T淋巴细胞。具体方法不胜枚举，但是都伴有两个缺点：一是移植物容易被排斥，二是导致缺乏 T淋巴细胞的GVL作用，白血病容易复发。近年来，针对这两种缺点采取的有效措施：（ 1）是加大移植细胞量，所谓巨剂量移植；（ 2）在移植后输注供者的白细胞，这其中最主要的是淋巴细胞，其作用有二；这称为供者白细胞输注一则使移植物不容易被排斥，再则，有防治白血病的作用。但是它亦可以引起 GVHD，因此对DLI 的细胞量须加以 控制，才能既减少和治疗受者白血病的复发率，又避免严重的 GVHD。上述几种方法的联合应用可能是一种合理的组合
7、。GVHD的治疗通常出现II度GVHD是开始治疗的指征之一，但还需要结合患者发生GVHD的高危因素和白血病复发的危险因素综合决定。GVHD治疗指征一旦明确，就应尽快开始治疗。临床试验证实早期治疗与预后良好相关。关于GVHD治疗，除基础免疫移植剂CSA或FK506外，皮质激素目前仍然是一线治疗药物，但有很多不同的使用剂量和治疗方案。最为广泛采用皮质激素的起始剂量为每天12mgkg或每天3060mgm2。而认为更大剂量激素并不能显著增加疗效，且由此引起感染率增高，长期生存率降低。对于同胞相合移植，皮质激素可使大约40一50患者获得持久疗效。而在非血缘移植中，其有效率不到30。因而多数还需要加用其他
8、免疫抑制剂。对于激素有效患者，何种减量方案最好，还没有一致意见。但对于GVHD活动被有效控制后，较快速度减少激素用量与延长减量时间的方案比较，不但效果相当，而且明显减少皮质激素相关并发症。有些中心在GVHD起始治疗时采用将CSA更换为FK506，但确切疗效还有待于更多资料分析加以证实。目前对于皮质激素耐药的患者尚无标准治疗方案。ATG是许多中心最常采用的二线治疗药物，总有效率2060，但长期生存率无改善。一年死亡率可高达90，其中主要是由于感染所引起的并发症和死亡率。因而目前更多采用特异的单克隆抗体进行治疗。其中抗CD25单抗，用于皮质激素耐药的难治性GVHD，在采用如下的给药方案组，即每天1
9、mgkg，第1，4，8，15，22天，急性GVHD有效率4768，对于单独累及皮肤，肠道的效果更佳。10一。对慢性GVHD疗效可大于50。但应用后亦导致感染增多，患者的长期生存率2 1)jo。本中心应用抗CD25单抗，采用上述给药方案治疗一组皮质激素耐药重症GVHD，结果完全缓解率达61，同样对GVHD累及单一器官皮肤，胃肠道者起效快效果好。针对在GVHD发病过程多个阶段中起重要作用的肿瘤坏死因子(TNFa)的单克隆抗体治疗难治性急性GVHD，无论单独应用还是与抗cD25单抗合用，总有效率65。但随后各种感染(细菌、真菌、CMV)发生率5080，因而长期生存率仅20381引，且慢性GVHD发生
10、率无减低。应用人源化抗CD3单抗治疗难治性急性GVHD可取得类似疗效。一种将白喉毒素与IL一2结合的杂交的基因工程产物，与IL一2受体高度亲和，可进入细胞内，杀伤表达IL一2受体的T细胞，对于抗CD25单抗无反应患者仍然有效，其在临床应用治疗难治性急性GVHD，有效率达70，同样由于高感染并发症等副作用，患者生存率仅30左右口。总之，GVHD一旦发生，预后不容乐观。对于皮质激素有效患者长期生存率5060，而耐药患者长期生存率只有530。目前还没有任何单一的治疗措施能有效改善皮质激素耐药患者长期生存率。而且伴随急性GVHD发生，慢性GVHD发生率明显生高。目前对于慢性GVHD治疗也未取得突破性进
11、展，各种单药治疗慢性GVHD，有效率均不超过50，联合治疗和综合治疗可提高疗效，降低死亡率。因此降低GVHD相关死亡率的关键是有效的预防GVHD，即预防优于治疗，且早期治疗效果更好。此外在GVHD治疗过程中，支持疗法及对感染的监测和预防，也是提高疗效的重要保证。尽管GVHD是造成异基因造血干细胞移植失败的最主要的原因，来自IBMTR和EBMTR统计资料均显示发生轻度GVHD患者将会取得最好的移植效果。因此如何采取合理适度的预防和治疗GVHD措施，避免因过度治疗所引起的感染和复发率增加，值得探讨。近年来很多移植中心采用的GVHD预防治疗策略和原则，为适度预防和治疗GVHD提供了参考，包括GVHD
12、起始治疗的指征的掌握：对于GVHD低危患者，若发生I度GVHD，采用等待观察策略；或采用中等剂量的激素(即每天1mgkg)治疗。在移植后预防GVHD药物使用时间上，对于同胞相合移植，若无GVHD发生，建议在移植后23个月开始逐渐减少免疫抑制剂(IS)用量；而对于配型不合移植和非血缘移植，通常IS使用时间612个月，或更长。在调节IS血药浓度方面，认为移植后高剂量CSA增加白血病复发危险，因此对高危白血病患者，维持IS血药浓度在有效浓度低限，而对GVHD高危患者，可适当调整IS血药浓度在正常高限。供者淋巴细胞输注(DLI)，包括预防性DLI，也是合理利用GVHD来预防和治疗移植后复发的良好范例。
13、所以，在当前还不能完全实现将GVHD和GVL分离的情况下，我们应结合患者具体临床情况来制订GVHD预防治疗方案，决定IS使用强度和持续时间，尽量做到预防治疗个体化，会有助于实现改善患者长期生存率这一最终目的。总之，GVHD 的防治是关系到基础、药物、临床等的理论和经验学科，它的解决是需要一个比较长期的过程，但是目前正在逐步地取得令人鼓舞的进展。1.姚桂玲 汪斌等肝移植后移植物抗宿主病的研究进展 武警总医院检验科, 北京 100039;2.陈欢 异基因造血干细胞移植术后移植物抗宿主病预防和治疗进展国际输血及血液学杂志 2007第30卷3.马玉圭等 移植物抗宿主病与异种移植研究综述 中国修复重建外科杂志 1999 年第13 卷第 4 期 4. 张献怀 王志红 干细胞预防移植物抗宿主病初见疗效科技日报/2009 年/4 月/2 日/第005 版5.李庆山 非清髓性造血干细胞移植后并发移植物抗宿主病的相关因素分析 中华器官移植杂志 2008年第29卷第8期 6.张东华等 移植物抗宿主病的发生及其早期预测分析 华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科，湖北武汉430030；7. 董秀娟 异基因造血干细胞移植治疗67 例移植物抗宿主病 医药论坛杂志 2011 年2 月 第32 卷8. 黄科 慢性移植物抗宿主病的预防和治疗预防 中华儿科杂志2005 年9 月第89 卷第9 期
