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1、1PPAR 通过调节内皮细胞功能对动脉粥样 硬化形成的保护作用【关键词】 过氧化物酶体增殖物激活受体；动脉粥样硬化；血管内皮细胞动脉粥样硬化(AS)发病率及死亡率在我国乃至全世界均居各种疾病之首。自Ross 等1提出“损伤 反应学说”后，目前普遍认同 AS 的发生是由于血管内皮细胞和平滑肌细胞受各种危险因子如病毒、机械损伤、免疫复合物等的损伤，而使血管局部产生一种过度的慢性炎性增生反应。炎症反应贯穿发生、发展的全过程。既往的研究证实1在斑块中有过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)高表达，提示PPARs 与 AS 的发展有着密切联系。过氧化物酶体(peroxisome) 是体内一种亚细胞结构
2、，其功能包括清除分子氧和氢过氧化物，并与糖脂、胆固醇、胆酸的合成及脂肪酸氧化有关。一系列天然或人工合成的化学物质可以刺激过氧化物酶体的增殖，称为过氧化物酶体增殖物(PP)，Issemann 等2首次报道 PP 可激活一种受体，从而介导一系列与小鼠肝脏过氧化物酶体增殖有关的基因开放，而缺乏该受体的小鼠则不表现过氧化物酶体的增殖，这些受体因而得名为 PPARs。研究显示3，PPARs 的活化不仅可以改善糖尿病、高血压和肥胖等在内的胰岛素抵抗综合征，而且还直接作用于血管壁，从而减缓进程。本综述将就 PPARs 的结构、功能及与血管内皮细胞相关的研究进展进行简要介绍。1 PPAR 的结构与组织分布PP
3、ARs 的结构包括 6 个结构域和 4 个功能区，N 末端的 A/B 区是调节区，具有不依赖配体的转录激活功能，丝裂素激活蛋白激酶(MAPK)介导的 A/B 区丝氨酸2残基磷酸化可提高 PPAR 受体 配体的亲和力，却降低了 PPAR 的活性；位于中部的 C 区是 DNA 结合区(DBD)，由 66 个氨基酸组成，含有两个锌指结构，能与目的基因上的 PPAR 反应元件(PPRE)结合，PPRE 由相隔一个或两个核苷酸的重复序列 AGGTCA 组成。羧基端的 E/F 区是配体结合区(LBD)，由于该区氨基酸链顺序的不同使各 PPAR 亚型分别对不同配体产生亲和力，除了与配体结合外，还可与 9 顺
4、式视黄酸类受体(RXR)形成异二聚体。D 区又称铰链区，将 DBD 与LBD 相连4。人类 PPAR 有 468 个氨基酸残基，主要分布于肝脏、心脏、肾脏、肌肉、小肠及棕色脂肪组织中；PPAR 有 441 氨基酸残基，其分布广泛，目前对它的作用了解甚少；PPAR 有 479 个氨基酸残基，按启动子和拼接方式不同还可分为 3 种亚型，即 PPAR 1、PPAR 2 和 PPAR 3。1 存在于多种组织，3 高表达在巨噬细胞、脂肪细胞和结肠上皮细胞，而 2 主要表达在脂肪细胞5。2 PPAR 的配体与作用PPAR 的配体分为合成配体和天然配体。PPARs 的天然配体大多是脂肪酸及其衍生物，例如 L
5、TB4 和 8S HETE 是 PPAR 的配体；15 d PGJ2 是到目前为止发现的 PPAR 最强的激动剂。此外，氧化型低密度脂蛋白(ox LDL)的 12/15 脂氧酶途径的代谢产物 9/13 HODE 也是 PPAR 的强激动剂。PPARs 的合成性配体很多被用于治疗代谢性疾病:贝特(fibrate)类药物在临床上是用于治疗高甘油三酯血症和高脂血症的一线药物，同时也是 PPAR 的激动剂；而噻唑烷二酮(TZD)类的衍生物格列酮(glitazones)是 PPAR 的高亲和性配体，已被日益广泛的应用于型糖尿病的治疗中。另外,一些非甾体类抗炎药物如布洛芬对 PPAR 有较强作用。PPAR
6、 与配体结合后再与 RXR 形成异构二聚物6,然后与位于某些基因上游的特异性 PPRE 相互作用而调控多种核内基因的表达，转录产物能调节血糖、血脂和3蛋白质的代谢。此外，通过不依赖 DNA 结合的方式，PPAR 可以调控核因子B(NF B)、转录活化蛋白(AP 1)、信号转导子和转录激活子(STAT)等的信号转导通路而抑制一些基因的转录7。3 PPAR 对血管内皮细胞的保护作用目前研究证明，AS 始动步骤很可能是动脉内皮功能障碍使其原有分泌一氧化氮(NO)扩张血管、抗白细胞黏附、抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖以及抗凝与纤溶等功能受损，导致内皮细胞对脂蛋白和其他血浆成分的通透性增加，并随之
7、出现血管细胞黏附分子 1(VCAM 1)、细胞间黏附分子 1(ICAM 1)、E-选择素(E selectin)等内皮细胞黏附分子表达的上调。同时内皮细胞及内皮下细胞表达的其他一些细胞因子也明显增加,其中主要包括单核细胞趋化蛋白 1(MCP 1)、白细胞介素 8(IL 8)、干扰素 介导性蛋白 10(IP 10)、干扰素 介导性单核因子(MIG)、干扰素 介导性 T 细胞吸附因子(I TAC)等8。上述黏附分子和细胞因子共同导致以单核细胞和 T 淋巴细胞为主的白细胞向血管壁内聚集和迁入，导致斑块区炎性反应,促进早期斑块损伤的形成和发展。而在体外培养的巨噬细胞，体内的血管内皮和血管平滑肌上都发现
8、了 PPAR 和 的表达9，10。而 Bishop等11则在体内粥样硬化灶巨噬细胞上发现高度表达的 PPAR。这些结果使人们对 PPAR 在上述病理生理过程中的可能作用引起浓厚兴趣。将人隐静脉内皮细胞与 C 反应蛋白(CRP)25 mg/ml 共同孵化(24 h) ，可以活化内皮细胞导致血管收缩因子(ET 1) 、黏附分子和 MCP 1 表达增加，NO 产量下降，如同时加入罗格列酮(1 mol) 培育则能减弱 CRP 的这些促 AS 效应。对猪主动脉内皮细胞或人主动脉内皮细胞给予希格列酮或 15 d PGJ2 治疗后 NO 释放4显著增加，人脐静脉 EC 钙离子诱导的 NO 释放也增多。另有研
9、究表明12，经高胆固醇饮食喂养的雄性新西兰白兔罗格列酮治疗能够减少 NO 的破坏，保持NO/cGMP 通路的完整性，使血管对乙酰胆碱的舒张反应比未给药组增加20%。Werner 等13研究发现，TZDs 可增加体外培养的人内皮祖细胞的数量并促进其迁移，此效应可被 PPAR 特异性阻断剂 GW9662 所逆转。以上机制为 AS 的治疗提供了新的视野。4 PPARs 与炎性细胞的趋化与聚集有报道称14PPAR 基因在 AS 病变中有影响脂质介导的炎症进程的固有能力。PPAR 配体可以抑制低密度脂蛋白受体缺陷小鼠 CD68、MCP l、VCAM l 及TNF 等炎性趋化因子的表达，从而抑制单核巨噬细
10、胞在血管壁的堆积，或通过抑制 AP 1 介导的信号通路，抑制内皮细胞血管黏附分子 VCAM 1 和细胞间黏附分子 ICAM 1 的表达，进而影响单核细胞聚集到早期的动脉粥样斑块处，而单核细胞在血管内皮的聚集和黏附是 AS 发病的关键。此外，PPAR 还可以通过下调MCP l 受体 CCR2 的表达15来减轻血管局部的炎症反应。PPAR 通过调节核因子(NF) B、激活蛋白(AP) 1、信号转导与转录激活子(STAT)信号通路抑制IL 6、环氧化酶、内皮素 1、一氧化氮合酶(iNOS)、MMP 9、C 反应蛋白(CRP)、纤溶酶原激活物抑制剂 1 等因子表达，抑制炎症反应；也可活化单核细胞，增强
11、M2 巨噬细胞表型的表达，以增强其抗炎活性16。PPAR 配体可抑制巨噬细胞合成诱导性 iNOS、超氧化物歧化酶、明胶酶、基质金属蛋白酶、TNF 以及白介素类( IL 1、IL 6、IL 8 和 IL 10)等炎性细胞因子17。在 AS 小鼠的实验中发现，应用 TZD(20 mol/L)可使 TNF 诱导的 VCAM 1 表达降低至 80%，ICAM 1表达降低至 32%。TZD 通过促进血管内皮细胞凋亡，从而降低 AS 发生18。55 PPARs 抑制 EC 迁移与凋亡的作用Goetzs 等19研究显示 PPAR 配体能够介导 PI3KAkt 信号传导途径的负调控因子 PTEN(一种磷酸酶)
12、的上调，从而抑制瘦素介导的 Akt 和 eNOS 的磷酸化，抑制内皮细胞迁移。Gillis 等研究显示20，PPAR 能够通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)诱导 Akt 的磷酸化而抑制内皮细胞迁移。他们用高胆固醇饮食喂养雄性新西兰白兔，罗格列酮治疗后使其主动脉内皮细胞抗凋亡信号 Akt 磷酸化水平增加了 3.5 倍，促凋亡信号 iNOS 的表达和过氧化亚硝酸盐的形成减少，从而减少内皮细胞凋亡。Bishop 等11的研究表明 PPAR 经配体活化后通过 caspase 3 介导的过程诱导血管内皮细胞凋亡，抑制血管生长。抑制粥样斑块内微血管形成能防止斑块破裂，但在大血管，抑制内皮细胞增殖却不利于
13、大血管损伤修复；不恰当的凋亡可能削弱血管壁结构、促进斑块破裂导致血栓形成。上述关于内皮细胞迁移及凋亡的研究中 PPAR 激活对于 Akt 磷酸化水平的影响似乎存在矛盾，有待于进一步的研究。最近的研究表明 PPAR/ 也参与调节血管的炎性反应。在原代人脐静脉内皮细胞，PPAR 激动剂 GW610742 和 GW501516 均能显著抑制TNF 和 IL 1 诱导产生的内皮细胞黏附分子 VCAM 1、E selectin 的表达，并抑制白细胞与内皮细胞的黏附21。 6 PPARs 减少 ox LDL 的产生单核细胞穿过动脉内皮进入内皮下层后，在巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)作用下分化成巨噬细胞,
14、并吞噬脂质成为泡沫细胞，这种异常的脂质沉积是 AS 的一个明显的病理特征。活化的巨噬细胞还可以分泌许多促 AS 斑块形成的炎症物质，不但继续损害血管内皮细胞，而且促进内皮细胞和血管平滑肌细胞表达细胞黏附分子，如 VCAM 1、ICAM 1 以及 MCP 从而吸引更多的单核细胞向病变区聚6集，加重炎症反应。活化的巨噬细胞还可产生大量的活性氧簇(ROS)，并氧化更多的 LDL，作为第二信使分子可激活多条炎症相关的细胞内信号通路，帮助形成病变区炎症的正反馈22；可表达大量的组织因子使斑块内容物有更强的促凝性；分泌多种基质金属蛋白酶(MMPs)，水解纤维帽中的胶原和基质引发粥样斑块的不稳定和破裂。巨噬
15、细胞所摄取的脂质是经过修饰的 LDL。氧自由基可以引起 LDL 的氧化，超氧阴离子自由基也可以通过 NF B 的活化引起高血压和炎症，从而进一步促进的形成23。PPAR 和 的激动剂可以在人的内皮细胞内增加过氧化物清除酶的表达，如 Cu2+，Zn2+过氧化物歧化酶，还可以降低 NADPH 氧化酶的产生24。因此，PPAR 和 调节内皮细胞中自由基的产生，可能导致 ox LDL 产生的减少。PPARs 的作用还在于它能够对细胞摄取氧化低密度脂蛋白以及摄取后被活化的信号转导通路进行调节。在牛的主动脉内皮细胞中，PPAR 能够抑制 TNF 诱导的 LOX 1 的产生，而 PPAR 则不能。7 前景展
16、望综上所述，AS 是包含炎症、脂质和内分泌代谢紊乱等的复杂过程，而 PPAR 似乎位于这些作用的交叉点。但是，到目前为止仍不清楚在上述所观察到的这些结果中，PPAR 激活后通过调节炎性作用及相关促粥样硬化因子而发挥直接抗效果究竟有多大，哪些可归于 PPAR 激活剂的直接作用。更多的实验将进一步明确其在体内作用并在此基础上开发出新的药物。【参考文献】1 Ross R.Atherosclerosis an inflammatory diseaseJ.N Engl J 7Med,1999;340(2):115 26.2 Issemann I，Green S.Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferatorsJ
