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1、1急性冠脉综合征预防进展关键词冠状动脉疾病动脉粥样硬化炎症急性冠脉综合征摘要 预防动脉粥样硬化斑块破裂是预防急性冠脉综合征的最主要手段。动脉粥样硬化斑块破裂有其内在的和外在的因素。3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶()还原酶抑制药、过氧化物酶体增殖激活受体 激动药、血管紧张肽转换酶()抑制药、抗感染药物等是目前预防急性冠脉综合征的主要治疗方法。1991 年提出急性冠脉综合征概念。按照这一概念,把稳定型心绞痛作为一类,把不稳定型心绞痛、非波型心肌梗死、波型心肌梗死归为另一类,称之为急性冠脉综合征。急性冠脉综合征概念的提出具有极其重要的意义,是近年来心血管领域内重大进展之一。急性冠脉综合征概念的提出和急
2、性冠脉综合征诊断治疗上的进步在理论和实践上都具有重要意义。本文对急性冠脉综合征的预防上的新进展作一综述。2急性冠脉综合征的病因 当动脉粥样硬化斑块破裂后,使血管内皮下胶原组织暴露,随之发生血小板粘附聚集和血栓形成,造成冠状动脉阻塞。由于阻塞程度和机体代偿的差异,产生了不同的后果。冠状动脉被不完全阻塞时,引起不稳定型心绞痛。冠状动脉被完全阻塞或几乎完全阻塞,但伴有体内早期自动溶栓或伴有充分的侧支循环等时,引起非波型心肌梗死;而不伴有体内早期自动溶栓或不伴有充分的侧支循环等时,则引起波型心肌梗死。由此可见,冠状动脉内存在动脉粥样硬化斑块是引起急性冠脉综合征的根本原因,而斑块破裂是引起急性冠脉综合征
3、的直接原因。预防动脉粥样硬化斑块破裂是预防急性冠脉综合征的最主要手段。成熟的动脉粥样硬化斑块主要由 2 部分组成:(1)较坚硬的主要由胶原组成的纤维帽,约占动脉粥样硬化斑块的 70%,可稳定斑块,使之不易破裂。(2)富含脂质的粘稠状的粥样物质,无胶原组织、无血管、很少细胞成分。它主要是由巨噬细胞吞噬大量脂质主要成分为低密度脂蛋白(3,)后,其溶酶体破裂,使细胞自身溶解所引起。动脉粥样硬化斑块是否破裂取决于内在因素和促发因素 2 个因素。1 内在因素1.1 动脉粥样硬化斑块大小及其组成成分 粥样物质在斑块中所占比例越大,斑块越易破裂。动脉粥样硬化斑块破裂还与其中所含脂质成分有关。当粥样物质中脂质
4、以胆固醇酯形式存在时(在体温下呈液状),斑块容易破裂。而当粥样物质中脂质以胆固醇结晶形式存在时(在体温下呈胶冻状),斑块不易破裂。1.2 纤维帽 纤维帽的厚度、强度及其胶原组织含量多少对于防止动脉粥样硬化斑块破裂至关重要。纤维帽越厚,强度越大,所含胶原组织越多,斑块越不易破裂1。正常纤维帽中含有一种胶原合成细胞,可不断补充新的胶原组织。当该细胞缺乏时,动脉粥样硬化斑块易于破裂。胶原组织量的多少还与斑块处平滑肌细胞的量有关2。炎症过程可使平滑肌细胞凋亡,使胶原合成减少。当纤维帽大量钙化时,纤维帽的僵硬度增加,也使动脉粥样硬化斑块易于破裂。41.3 炎症和细胞浸润 炎症和细胞浸润是促使动脉粥样硬化
5、斑块破裂的最重要因素。目前已知,纤维帽并非是静止的和一成不变的,而是不断地经历着重构和代谢活动3。炎症介质可调节胶原的合成和降解过程,使其平衡发生变化。 干扰素可抑制平滑肌细胞合成间质胶原。炎症时细胞液可使降解血管细胞外基质的酶表达增加。基质金属蛋白酶如间质胶原酶和胶酶可使胶原降解,使纤维帽变弱。细胞浸润时巨噬细胞可通过分泌蛋白溶解酶使细胞外基质降解,纤维帽变弱4。最近研究表明由炎症介质调节的细胞自溶酶可使弹性蛋白变弱,也使纤维帽变弱5。在炎症介质和氧化的脂蛋白的作用下,内皮细胞可合成 1 型膜金属蛋白酶6。该酶可激活 4 型胶原酶,使胶原破坏。4 型胶原是内膜下重要基质。4 型胶原破坏可使内
6、皮细胞和内皮下组织的连接破坏,使内膜发生损伤。在正常情况下,内皮细胞可合成和分泌一氧化氮(,)。可使核因子()(一种有关炎症介质的转录因子)的抑制物产生增加7。而在炎症过程中产生5的超氧阴离子可使破坏。2 促发因素2.1 纤维帽上所承受的张力 有下列因素时纤维帽所承受的张力增大:(1)冠状动脉内压力增高;(2)动脉粥样硬化斑块半径增大;(3)纤维帽变薄;(4)粥样物质呈液状;(5)纤维帽上不同僵硬度部分的交界处;(6)管腔非严重阻塞处。2.2 动脉粥样硬化斑块和纤维帽所承受的压缩力 当主动脉舒张压较高,冠脉内血流速度较慢时,斑块呈偏心性时,动脉粥样硬化斑块和纤维帽所承受的侧压力较大。当斑块明显
7、突出于管腔时,斑块与正常管腔的交界处所承受的压缩力增加。2.3 动脉粥样硬化斑块和纤维帽的弯曲 动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲常可使易损的斑块破裂。心肌的收缩舒张,心脏由于呼吸运动及本身收缩所引起的摆动,冠脉内周期性的流量、压力变化,均是引起动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲的原因。斑块和纤维帽表面积越大,弯曲的程度越大。偏心性斑块弯曲程度较大。长期6、持续的斑块弯曲可使纤维帽衰竭,最终发生自动破裂。而一次剧烈的弯曲即可使纤维帽破裂。急性冠脉综合征预防进展1 3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶()还原酶抑制药1.1 降脂作用 还原酶抑制药是一种重要的降脂药物。通过降脂作用,可降低动脉粥样硬化斑块中粥样物质的
8、比例,并使粥样物质中胆固醇酯成分减少,胆固醇结晶比例增加,使斑块不易破裂。还原酶抑制药尚可减少泡沫细胞的形成。1.2 抗炎症作用 大量研究表明除降脂作用外,还原酶抑制药尚通过其他作用机制发挥抗动脉粥样硬化作用。在动脉粥样硬化的动物模型中,还原酶抑制药可减少炎症细胞和炎症介质的数目8。在胆固醇和复发事件(,)研究中,普伐他汀不仅可使心血管事件发生率减少,还可使反应蛋白(7,)浓度减少9。而是一个重要的炎症指标。随着巨噬细胞数目的减少,基质金属蛋白酶数量减少,组织因子浓度也减少10。研究表明还原酶抑制药可使白细胞粘附因子、血管细胞粘附因子1(1,1)(均为炎症介质)表达减少;可抑制组织因子的表达;
9、可干扰蛋白介导的细胞周期调节,从而抑制血管平滑肌细胞增殖;通过抑制血管平滑肌细胞增殖,可减慢动脉粥样硬化斑块的进展。还原酶抑制药还可使动脉粥样硬化斑块中新生的微血管减少。斑块中新生的微血管可作为白细胞进入斑块的通道。此外,新生的微血管易破裂、出血,可使动脉粥样硬化斑块扩大。因此还原酶抑制药通过防止斑块内出血,可防止斑块突然增大11。还原酶抑制药还可增加的合成和分泌。动物研究表明,鼠应用还原酶抑制药后可使脑血量增加,脑梗死范围减少12。还原酶抑制药尚可使凝血和因子结合能力降低,还可增加纤溶酶原激活物的表达,抑制纤溶酶原激活物抑制物(,)的表达13。82 过氧化物酶体增殖激活受体 (,)激动剂 是
10、转录因子复合物的一部分。它可使动脉粥样硬化斑块稳定的基因表达增加。 被激活后,可使肿瘤坏死因子(,)作用下1 表达减少,使炎症过程受到抑制。 被激活后还可使组织因子表达减少14。退伍军人事务干扰试验(,)观察到吉非贝齐()在没有显著降低的情况下,可显著降低心血管事件的发生率15。进一步研究表明吉非贝齐可激活。里昂心脏研究()观察到地中海饮食(含较大比例不饱和脂肪酸)在不改变水平的情况下可降低冠心事件发生率。而地中海饮食也可激活13。研究还观察到与 很接近的 发生突变时,可引起胰岛素抵抗、高血压、血脂异常等疾病16。 激动剂可抑制巨噬细胞和平滑肌细胞的致炎症作用17。93 血管紧张肽转换酶(,)
11、抑制药3.1 减少促发因素 抑制药通过降低血压,可使主动脉压力降低和冠状动脉灌注压降低,使纤维帽所受的张力变小,还可使纤维帽所受的侧压力降低;通过抑制交感神经兴奋性,使动脉粥样硬化斑块和纤维帽所受的弯曲减少;通过抗增殖作用,可抑制血管平滑肌增殖和迁移。在动脉粥样硬化斑块破裂后,抑制药通过抗血小板和促进纤维蛋白溶解作用可减轻斑块破裂的后果。3.2 抗炎症作用 大量研究表明抑制药减少心血管事件发生率的作用与其降压作用不成比例。在心脏结果预防评估(,)中,抑制药使血压降低很小幅度,但却使心血管事件发生率显著下降18。目前已知,血管紧张肽(,)积极参与了炎症反应。可促进白细胞介素 6 和巨噬细胞化学趋
12、化蛋白 1 的合成19。抑制药可使实验动物炎症10细胞因子减少,并抑制激活13。肾素血管紧张肽系统(,)激活可使氧自由基产生增加,而抑制药对此有抑制作用20。抑制药可使缓激肽含量增加,而缓激肽通过增加合成可干扰的转录途径13。4 抗感染治疗近来大量研究表明肺炎衣原体和巨细胞病毒与动脉粥样硬化关系密切21。感染无疑可加重血管局部的炎症反应,使动脉粥样硬化斑块易于破裂。等通过、电镜、免疫染色和组织培养等方法观察到动脉粥样硬化斑块上存在肺炎衣原体21。肺炎衣原体感染后,其脂多糖可与低密度脂蛋白相结合,从而损坏血管内皮,并使泡沫细胞形成增加,最终导致动脉粥样硬化。肺炎衣原体的产物,如热休克蛋白、内毒素
13、能促进局部炎症反应,并激活巨噬细胞的致动脉粥样硬化作用13。另外,有动脉粥样硬化的血管内皮上 90%存在巨细胞病毒的核酸,而无动脉粥样硬化病变的血管内皮上仅 59%存在巨细胞病毒的核酸(=0.001),表明巨细胞病11毒可能是引起动脉粥样硬化的一个因素21。罗红霉素对肺炎衣原体有效。目前,一些评价抗感染治疗是否能降低心血管事件发生率的大型、随机研究正在进行中13。5 其他5.1 血小板糖蛋白/受体拮抗药 血小板糖蛋白/受体拮抗药抑制了血小板聚集的最后共同途径。在急性冠脉综合征的预防中,血小板糖蛋白/受体拮抗药可抑制血小板聚集和血栓形成,使冠状动脉保持通畅。血小板糖蛋白/受体拮抗药的优点是:(1
14、)抗血小板作用强。(2)不良反应少,严重出血不良反应更少。(3)有静脉、口服 2 种制剂,使用较方便。(4)虽然问世时间不长,但有关的大型临床试验较多,临床证据充分。5.2 冠状动脉内介入治疗 冠状动脉内介入治疗是急性冠脉综合征的重要治疗方法。在急性冠脉综合征的预防中冠状动脉内介入治疗的作用是:(1)冠状动脉内安放支架可使该处动脉粥样硬化斑块不易破裂和脱落。(2)冠状动脉内介入治疗使12血管狭窄程度改善或消失,一旦发生动脉粥样硬化斑块破裂后血管完全阻塞的可能性减少。预防动脉粥样硬化斑快破裂和急性冠脉综合征的发生具有十分重要的意义。随着研究的深入,我们期待着更明确、更有效的预防急性冠脉综合征的新方法的问世。参考文献1.:.
