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1、1口服降糖药的降糖外作用研究进展【关键词】 降血糖药；血脂；心血管疾病；糖尿病并发症第一作者：孙婷婷(1981 )，女，在读硕士，主要从事 2 型糖尿病并发症的研究。口服降血糖药物是糖尿病(DM)治疗的重要手段之一，现在越来越多新的降糖药物应用于临床。近年来国内外大量研究发现，许多降糖药物不仅有改善胰岛素抵抗(IR)、降血糖作用，还有调脂、降压、抗炎、抗氧化应激等作用，可在降糖同时起到保护心血管系统和防治部分 DM 慢性并发症的作用1，2。此类作用，是否独立于其降血糖效果之外，尚有待进一步研究。本文就口服降糖药物的降糖外作用作一综述。1 延缓糖耐量减低(IGT)的进展目前认为 IGT 是由正常
2、糖耐量(NGT)向 DM 转化的过渡阶段，每年约有 2%14%的IGT 者发展为 DM。此阶段通过干预治疗后，可延缓 DM 的发生3。二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZD)、 糖苷酶抑制剂(AGI)均有研究显示有此作用：糖尿病预防计划(DPP)研究是由美国国立卫生研究所(NIH)领导，由 27 个临床研究中心参加的一项 DM 预防临床试验，平均随访 2.8 年。其结果显示：与安慰剂组比较，DM 发生率在二甲双胍组下降 31。这种效果在男性和女性之间或所有种族或民族之间相同4。且二甲双胍治疗相对于生活方式的干预，可使 IGT 在进展为 DM 的更早期阶段获益。在 2006 年欧洲糖尿病协会(EASD)
3、第 42 届年会上报道的雷米普利和罗格列酮降低 DM 发生率评价(DREAM)试验结果5中显示，罗格列酮 8 mg/d 应用于空腹血糖受损(IFG)、IGT 或者两者皆有的成年人群 2 年，可使 DM 发生率降低近 60%。国际多中心的预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的研究6，共收集21 429 例 IGT 患者，随机分为安慰剂和拜糖平组，平均随访 3.3 年，结果显示拜糖平使 DM 的绝对危险性降低 9%，提示拜糖平对延缓 IGT 向 DM 发展有效。2 对体重的影响肥胖是指由遗传和环境因素共同作用下引起体重增加，体内脂肪堆积和(或)分布异常，尤其是腹部脂肪积聚过多。它是引起高血压、冠
4、心病、2 型糖尿病(T2DM)、血脂异常、睡眠呼吸暂停等疾病的重要诱因和病理基础。有研究发现，对合并或非合并 T2DM 的肥胖患者，二甲双胍治疗均有显著降低体重及体重指数的作用7。二甲双胍可通过降低肝糖输出，抑制葡萄糖的摄取并增加其利用；降低血糖、瘦素、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)水平，改善 IR；降低食欲，减少摄食来降低体重，因此国外已将二甲双胍联合饮食控制作为一种新的减肥方法8。3 抗炎抗氧化应激作用体内微炎症状态及氧化和抗氧化的不平衡状态，是引起 DM 及其并发症的主要病理因素。现已证实二甲双胍可降低炎症标志物 C 反应蛋白浓度9，抑制血管内皮细胞(ECs)、平滑肌细胞(SMC
5、s)和巨噬细胞(Ms)释放促炎症细胞因子白介素6(IL 6)、白介素 8(IL 8)，且具有确切的抗氧化应激作用10；TZD 亦被证实具有抗炎作用，TZD 与过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR) 结合后通过调节核因子 B(NF B)和急性期蛋白(AP 1)途径减轻炎症反应，其机制还可能与降低单核细胞肿瘤坏死因子 (TNF )和 IL 6 的 mRNA 的表达及增加自然杀伤性T 细胞表面受体(NKTCR)等多种因素有关11；动物实验中发现瑞格列奈可以增加化学性 DM 兔肝脏和肾脏的抗氧化应激能力，减少氧化应激产物羰基蛋白，而3且这种作用与降糖效果无关，可能是瑞格列奈的本身特性12。在临床研究中
6、瑞格列奈可明显升高 T2DM 患者血清超氧化物歧化酶(SOD)活性和总抗氧化能力(TAOC)13。Assaloni 等的研究显示米格列奈可明显降低 T2DM 患者血浆中硝基酪氨酸、丙二醛、IL 6 和 TNF 的浓度14。4 改善血脂代谢血脂代谢紊乱是导致 DM 患者心血管并发症和冠心病发生的重要危险因素，多种口服降糖药物都具有改善血脂代谢的作用。研究表明：二甲双胍具有降低血浆甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平的作用15。Musi 等研究显示：二甲双胍通过提高磷酸腺苷(AMP)激活蛋白激酶活性16，抑制高糖导致的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中丙二酰辅酶 A 浓度增加，降低乙酰辅酶 A
7、 羧化酶活性而诱导脂肪酸氧化，抑制脂肪生成，抑制肝细胞中重要的脂肪生成转录因子 胆固醇调节元件结合蛋白 1(SREBP 1)的 mRNA 和蛋白质的表达，从而改善脂代谢；吡格列酮可降低 T2DM 患者的 TG 水平，增加高密度脂蛋白(HDL)水平，而曲格列酮则可增加低密度脂蛋白(LDL)颗粒的直径，减少小颗粒 LDL 和增加 HDL 水平，且这种作用不依赖于其血糖的控制17；临床观察亦发现，阿卡波糖可显著降低T2DM 患者餐后的 TG、乳糜微粒(CM)、FFA 以及极低密度脂蛋白(VLDL)水平，其机制可能是通过降低餐后血糖，抑制了碳水化合物诱导的肝脏 TG 的合成；近年开始广泛应用于临床的格
8、列奈类也具有调节血脂代谢的作用，Mori 等研究发现单次服用那格列奈即能降低 T2DM 患者餐后 1、2 h 的 FFA18。瑞格列奈可明显降低 T2DM 患者的 FFA、TC、TG、LDL，升高 HDL。5 心血管系统保护作用4DM 患者有 70%-80%死于心血管并发症，早期对相关危险因素加以干预，可降低心血管事件的发生率。但一直以来，口服降糖药对心血管事件及其预后的影响仍存在争议。5.1 降低血压目前，高血压与 IR 的关系越来越受到重视。IR 时出现的高胰岛素血症(HI)可使体内升糖皮质类固醇激素(如肾上腺素、生长激素、胰高血糖素等)增加而引起血压升高，并由此形成恶性循环；同时造成血管
9、内皮细胞功能紊乱和某些细胞因子水平异常。二甲双胍能改善 IR，降低体内升糖、升压激素水平；减少肾小管重吸收钠及血管平滑肌内的 Na Ca2交换，降低血管平滑肌张力，从而降低血压。Belcher 等对 3 713 例 T2DM 患者进行了随机双盲试验，结果证明二甲双胍有轻度降血压作用19；TZD 的降压作用是其改善 IR 的结果还是直接舒张血管的作用，目前仍有争议。Negro 等的研究显示吡格列酮的降压作用不依赖于其改善代谢的作用20。罗格列酮则是与 PPAR 结合而提高组织对胰岛素的敏感性，而产生降压作用的21。AGI 也被证实可轻度降低 T2DM 患者的收缩压和舒张压22。5.2 抗动脉粥样
10、硬化作用二甲双胍的抗动脉粥样硬化作用的机制是多方面的，其通过抗血小板聚集、抗炎9抗氧化作用10、调脂作用15、改善内皮功能、降低 von Willebrand 因子、可溶性血管细胞黏附因子 1、可溶性 E 选择素、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)等，达到抗动脉粥样硬化、降低冠心病的发生率的效果。TZD 亦被证实可通过激活 PPAR 而直接活化能高表达 PPAR 的脂肪细胞、5血管平滑肌细胞、单核巨噬细胞及血管内皮细胞；上调肝脏 X 受体 (Liver X receptor alpha,LXR)促进胆固醇逆转运蛋白的转录，加速胆固醇逆转运出巨噬细胞23；诱导血管内皮分泌
11、 C 型利钠肽引起血管舒张；调节一氧化氮合酶磷酸化状态，增加其活性，增加一氧化氮的释放，降低血管紧张度而保护血管内皮功能；抑制炎症反应；降低血清中血管细胞黏附分子 1(sVCAM 1)和 PAI 1 的水平，而对DM 患者及非 DM 患者起到延缓其动脉粥样硬化进程的作用24。Markolf Hanefeld 研究发现，T2DM 患者经瑞格列奈治疗 1 年后，颈动脉内膜中层厚度明显减小25。其可能与降低餐后血糖，降低 LDL、PAI 1 和高半胱氨酸水平，降低炎症标志物 C 反应蛋白和 IL 6，抗氧化应激作用有关。5.3 对心血管事件的作用UKPDS 亚组分析的结果显示：二甲双胍可降低新诊断的
12、肥胖的 T2DM 患者各种原因引起的总死亡率，以及脑卒中和心血管事件(心肌梗死等)的发生率。Shiomi等的研究证明罗格列酮通过激活 PPAR，可拮抗 NF B 等转录因子的活性，使炎性细胞因子及基质金属蛋白酶(MMPs)表达下调,从而逆转心肌梗死大鼠左室重构并改善心功能26。有研究显示 AGI 亦可降低 T2DM 患者心血管事件的发生率22。而磺脲类药物因为可作用于胰腺外的心肌和血管平滑肌细胞的 ATP 敏感型钾通道,而阻断缺血预处理对缺血心肌的保护作用，并可降低正常人的周围大血管的血流量，增加 T2DM 患者体循环的血管阻力，可能会对心肌供血产生负面影响。但 UKPDS 结果显示磺脲类药物
13、没有显著增加或减少心肌梗死、猝死等心血管事件以及 DM 相关死亡率。由于其入组病人的选择及治疗用药的中途变换，其结果并未完全消除人们对磺脲类药物安全性的顾虑27。磺脲类药物是否影响 T2DM6患者心血管事件仍存在争议。 6 多囊卵巢综合征(PCOS)的治疗多项研究证明，二甲双胍对 PCOS 治疗有效。二甲双胍可使卵巢容积、囊状卵泡的数目、抗苗勒管激素都明显降低28；同时降低血浆胰岛素及睾酮水平，改善IR29，有助于排卵功能的恢复。TZD 可通过改善 IR 和 HI，而有效纠正高雄激素血症，恢复规律月经，促进排卵，而起到治疗 PCOS 的作用。7 抗组织器官纤维化动物实验研究显示：二甲双胍可改善
14、脂肪肝和 IR(IR)的 ob/ob 小鼠及非 DM 的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的 IR，同时使肝脏缩小和血清转氨酶下降，说明二甲双胍不仅可以改善肝脏脂肪变性，而且可以减轻 NASH 的炎症程度，这可能与二甲双胍降低 TNF 的表达有关30。此作用的可能机制为：二甲双胍可改善IR、减轻体重；参与糖脂代谢，阻止肝脂肪变、抑制单纯性脂肪肝发展为脂肪性肝炎和肝纤维化。但也有报道认为二甲双胍治疗 NAFLD 无效。有动物研究显示，TZD 可改善肝脏和肾脏的纤维化，其机制可能为增强了 PPAR 的转录活性，从而抑制其下游的基因(如内源性转化生长因子 、PAI 1)的表达，从而发挥了抗炎、抗纤维
15、化的作用31。8 抗肿瘤作用近年来的研究发现 PPAR 也表达于肿瘤细胞中，如大肠癌细胞、前列腺上皮癌细胞、胰腺癌细胞等。在对胰腺癌的研究中发现，罗格列酮可降低胰腺癌细胞系MMP 2 降解明胶的活性32，后者在胰腺癌细胞系的侵袭性中起着主要作用。而对结肠癌的研究显示，PPAR 配体可能通过抑制 PI3K 信号通路途径诱导结肠癌7细胞凋亡33。综上所述，现在临床上主要应用的 5 类口服降糖药物，均具有多方面降糖外作用。选用药物时，应在达到较好的降糖效果的同时，综合考虑其在预防和帮助治疗DM 并发症及其他疾病方面的作用，使患者得到最大的获益。【参考文献】1 Schiffrin EL.Peroxis
16、ome proliferators activated receptors and cardiovascular remodelingJ. Am J Physiol Heart Cire Phyciol,2005；288(3):H1037 43.2 胡予.二甲双胍对 2 型糖尿病心血管危险因素的影响J.国际心血管病杂志,2002；29(13):182 4.3 The Diabetes Prevention Program Research Group.The diabetes prevention program. Design and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetesJ.Diabetes Care,1999；22(4):623 4.4 Knowler WC，Barrett C
