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1、1瘦素与生殖和妊娠关键词：leptin 生殖妊娠 瘦素（leptin）是肥胖基因 ob 的表达产物，主要由白色脂肪细胞所分泌，具有调节脂肪储存的作用。近来研究表明，外源性 leptin 能使肥胖、不孕小鼠获得生育能力1，提示 leptin 与生殖调节有关。本文通过对近年相关文献的回顾，就 leptin 在生殖方面的影响做一综述。 结构与分布 1994 年 Zhang 等2首次从肥胖小鼠中成功地克隆了 ob 基因，并确定 ob 基因位于性染色体 7q31 位点上，基因长约 20Kb，由 3 个外显子和 2 个内含子组成，编码产物为 166aa/167aa，故 leptin 蛋白有 166aa 和
2、 167aa 两种形式3。 Leptin 基因的表达以皮下脂肪表达最高，网膜组织、腹膜后脂肪均有表达2。小鼠和人的 leptin 受体基因均已克隆。Leptin 受体属细胞因子家族，分布在中枢神经系统和外周组织。受体的形成有两种，即长 leptin 受体和短 leptin 受体，目前认为仅长 leptin 受体具有激活能力。 Zamorano 等4测定了小鼠的内分泌及神经组织中的 leptin 受体 mRNA 的表达程度，发现卵巢、子宫、睾丸组织高度表达，下丘脑与垂体中度表达，肾上腺组织不表达，进一步的免疫组织化学研究表明，leptin 受体主要分布在脉络丛，尤其在弓状核和中间隆突，而弓状核正
3、是大脑主管食欲与生殖的中枢，提示 leptin 可能作用于弓状核以控制食欲与生殖功能。Hoggard 等5报道，胎盘、胎儿软骨和骨骼、毛囊高度表达 leptin 受体，表明 leptin 在胎儿的生长发育中起重要作用。 与下丘脑垂体卵巢轴 一、leptin 与下丘脑、垂体 2人们最初从肥胖与不孕的关系中观察到 leptin 与下丘脑、垂体的关系。肥胖小鼠由于 leptin 基因的突变，不仅表现为不孕，而且生殖器官萎缩、促性腺激素分泌受损和对性激素负反馈特别敏感6，而近来肥胖小鼠经注射重组 leptin 后能恢复生殖能力。Barash 等1每天将 100ug 的 leptin 注入实验动物，14
4、 天后测定动物的促性腺素水平，发现 FSH、LH 明显升高。由此，Barash 提出了 leptin 为生殖系统的代谢信号，即当体内的营养状态达到一定的临界水平，足以满足生殖需要时，leptin 能启动下丘脑-垂体-卵巢轴，解发青春期的开始。实验证明7，在小鼠垂体离体培养过程中加入 leptin，3 小时后能在培养液中检测到 FSH、LH，其浓度随着剂量的增加而递增，并达到高峰，leptin 的作用结果类似于相同浓度的促性腺素释放激素。即使极低浓度的 leptin（10-1210-10M）也能刺激下丘脑的中间隆突与弓状核释放 LHRH。所以 Yu 等认为从脂肪细胞分泌的 leptin，经血循环
5、抵达下丘脑，部分经垂体门脉丛进入垂体前叶，与 leptin 受体结合，增加垂体分泌细胞的FSH、LH 的释放，也可能增加对 LHRH 的反应。 二、leptin 与卵巢 人们从动物实验中发现1，肥胖雌性小鼠经 leptin 治疗后其卵巢的重量增加，卵巢上的始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡、囊状卵泡数量增多，并且观察到卵巢的纵切面上总的卵泡数增多，提示 leptin 在一定程度上提高了卵巢的生理功能。1996 年 Cioffi 等8首先报道人类卵巢有 leptin 受体表达，提示卵巢为 leptin 作用的靶器官。近来 Agarwal 等9发现人类卵巢的颗粒细胞、卵泡膜细胞均有长 leptin受体表
6、达。Agarwal 离体培养颗粒细胞与卵泡膜细胞，观察到 leptin 对 FSH、LH分别诱导产生的雌激素、雄激素无影响，而明显抑制 IGF-I 对 FSH、LH 的协同作用，使 FSH 诱导颗粒细胞产生的雌激素减少、LH 诱导卵泡膜细胞产生的雄激素减少，但不影响孕激素的分泌，说明 leptin 能直接抑制 IGF-I 对卵巢颗粒细胞、卵3泡膜细胞的作用，从而抑制了颗粒细胞分化与卵细胞成熟，其所造成的激素状态类似于多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome,PCOS）患者卵巢中的微环境10。此外，Barnnian 等11经颗粒细胞的培养发现，仅当胰岛素存在时 leptin
7、 才能抑制hCG 诱导的颗粒细胞分泌孕酮，同样也抑制胰岛素支持的类固醇激素分泌，所以leptin 通过抗胰岛素作用而抑制促性腺激素对颗粒细胞分泌孕酮的诱导作用。 E1Orabi 等12测定了 45 例 PCOS 患者的血清 leptin 浓度，结果发现无论是肥胖或非肥胖者，其 leptin 浓度显著高于相同体质指数的正常排卵周期妇女，提示PCOS 患者的 leptin 分泌调节异常。故 PCOS 患者除存在胰岛素拮抗、高雄激素血症外，高水平 leptin 也为其特征之一。统计表明，高 leptin 血症与与高胰岛素血症无相关性，但与高雄激素血症相关。多因素分析显示 leptin 结合雄激素可成
8、功地预测 PCOS 的存在与否。 三、leptin 与子宫 子宫内膜存在 leptin 受体 mRNA13，用重组 leptin 治疗肥胖、不孕小鼠后，子宫重量明显增加，组织学证明：子宫内膜厚度、上皮高度、腺体面积均明显增加1，因同时伴有卵巢重量的增加，认为 leptin 对子宫的作用可能通过激活卵巢，引起性激素分泌增加所致。Chien 等13发现小鼠妊娠后血清 leptin 浓度比对照组增加1.8 倍，子宫内膜 leptin 受体 mRNA 增加 2.7 倍，提示妊娠后 leptin 浓度以及子宫内膜 leptin 受体增加，与宫腔内胚胎发育以及调节能量利用有关。 与妊娠 妊娠时母亲的脂肪积
9、累增加，其 leptin 浓度显著提高。检测相同体质指数的孕妇和非孕妇的 leptin 浓度，发现前者明显高于后者14。此结果与胎盘滋养细胞、羊膜细胞分泌 leptin 有关15。Satter 等14报道母体 leptin 浓度在妊娠 2030 周达高峰，此后略下降。分娩后 3 个月内降至孕前水平16。纵观整个孕期，leptin 浓4度的变化范围很大，可增加 30%233%，其浓度的变化较为敏感地反映了脂肪积累与动员的程度14。实验证明17，leptin 能使肥胖小鼠摄食减少，能量消耗增加，以至体重减轻，脂肪储存减少，但对孕妇而言，leptin 与能量摄入无关18。事实上，孕妇的 leptin
10、 浓度增加与脂肪积累增加同量存在，故推测妊娠时存在 leptin 拮抗，其次与下丘脑的敏感性降低或者与 leptin 的结合蛋白增加而降低了 leptin 生物活性有关。Tamura 等18研究指出，孕期的 leptin 浓度与孕前的体质指数显著相关，与胎儿体重无关。合并宫内生长迟缓(IntrauterinegrowthRetardatin,IUGR)的孕妇与非 IUGR 孕妇相比，两者的 leptin 浓度无差别，提示母血 leptin 浓度不能精确预测胎儿体重。虽然脐血 leptin 浓度明显低于母血，但与胎儿体重密切相关。合并先兆子痫的孕妇其 leptin 水平明显增高，但与无并发症的孕
11、妇比较无显著性差异14。Jaquet 等9对 79 例胎儿和 132 例新生儿进行了 leptin 水平检测，发现在妊娠 18周均能从脐动脉血中检测到 leptin，正常新生儿的 leptin 浓度均与体重和体质指数正相关，而 IUGR 的新生儿其 leptin 浓度明显低于正常新生儿，仅与体质指数相关，提示胎儿与新生儿的 leptin 浓度主要由脂肪组织的积累程度所决定。经多变量分析显示新生儿的胎盘重量与 leptin 浓度无关，表明胎儿的 leptin 合成与分泌依赖胎儿本身。此外，研究也发现胎儿的 leptin 浓度与胎儿的双顶径、腹围、股长无显著相关。在妊娠 34 周前 IUGR 胎儿
12、脐血中的 leptin 浓度与正常生长的胎儿相比无统计学差异，其原因主要是胎儿脂肪组织的发育与积累在妊娠 34 周后，故在妊娠 34 周后测定脐血 leptin 浓度，可以预测胎儿体重。目前，有关 leptin 对胎儿生长的调节机理有特进一步研究。 结语 总之，leptin 对下丘脑-垂体-卵巢轴有调节作用，能解发青春期的开始，leptin浓度过高或过低均能引起不育，妊娠晚期脐血的 leptin 浓度可以预测胎儿体重。5但 leptin 对生殖轴的作用研究大多来自动物实验，有关 leptin 对人类生殖器官功能调节报道基少。对 leptin 与人类生殖关系的进一步研究有助于增进人类生殖健康。
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