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1、1关于脾与胰岛 细胞功能的探讨【关键词】 脾；干细胞；胰岛 细胞；糖尿病自确定胰岛 细胞分泌胰岛素及其与糖尿病(DM)关系以来，先后发现许多因素对胰岛 细胞功能的调节作用，如神经、神经内分泌，及消化相关组织产生的活性因子等。但是，在治疗和预防 DM 方面尚未有突破性进展。近年研究提示脾也是影响胰岛 细胞功能的一个重要因素，脾细胞注射可以使 DM 小鼠永久恢复正常1。由于该文指出脾脏存在可以分化为胰岛 细胞的干细胞，及其在 DM 治疗方面的巨大应用潜力，脾与胰岛 细胞功能研究引起了人们的极大关注。1 胰岛 细胞功能及影响因素胰岛 细胞合成及分泌胰岛素以降低血糖浓度。其正常功能维持涉及 细胞生长、
2、分化和胰岛素分泌。生理条件下，高浓度血糖、脂肪酸、氨基酸促进更多的胰岛素分泌。葡萄糖灌注也引起胰岛 细胞数增加。调节摄食的一些神经肽如神经肽 Y、瘦素、生长激素释放肽、甘丙肽、食欲肽，调节能量平衡的神经肽黑色素聚集激素(MCH)也调节胰岛功能或 细胞生长2。肥胖个体有胰岛素过度分泌，以克服胰岛素抵抗(IR)和维持正常血糖阈。胰岛素过多分泌不仅是由于提高了 细胞活性，而且，也在于 细胞数的增加3。在哺乳类，包括人，怀孕导致胰岛素分泌的明显增加以允许胎儿获得最佳营养。在大鼠怀孕末期，胰岛内分泌的高活性涉及 细胞对葡萄糖敏感性增加、胰岛素合成增加、 细胞数增加。此外，在肝细胞胰岛素受体基因敲除的实验
3、小鼠4，在胰腺部分切除的大鼠，均发现有胰岛 细胞数的增加。2胰岛 细胞功能对机体内环境不同生理及病理条件的适应性反应涉及神经、内分泌及相关组织产生的活性因子作用。这些因素的作用一些文章有详细的综述5，6。2 脾与胰岛 细胞的损伤和保护脾是重要的淋巴器官，具造血、滤血、清除衰老血细胞及参与机体免疫反应等功能。Govil 通过对临床资料的分析指出，在部分胰腺合并脾切除患者，糖尿病发生率显著高于单纯胰切除患者7。之后，Fernndez 的临床分析也指出，慢性胰腺炎患者保留脾的远端胰腺切除比合并脾切除有更低的 DM 发生率8，这些临床观察提示脾对胰岛功能的可能保护作用。Morin 在非肥胖糖尿病（NO
4、D）小鼠（一种典型自发的自身免疫性 1 型糖尿病模型）的研究指出，NOD 小鼠脾可以产生一类CD11c+/CD11b+树突状细胞，给尚未生成 DM 的 NOD 小鼠注射这类树突状细胞，可以阻止 NOD 小鼠发展成 DM9。Zhou 的研究指出聚肌胞苷酸预防 NOD 小鼠形成 DM 的机制涉及脾细胞 Th2 漂移诱导10。另外，研究发现，在切除小鼠脾后，通常单次注射并不引起小鼠 DM 剂量的链脲佐菌素（STZ）（80 mg/kg）也诱导小鼠形成典型的 DM。另一方面，脾脏淋巴细胞也参与了胰岛 细胞损伤。在连续多次低剂量（40 mgkg-1d-1）STZ 诱导免疫损伤型 DM 小鼠，其 T脾细胞
5、(L3T4+和 Lyt2+)与 细胞的结合先于胰岛炎和高血糖发生，在 NOD 小鼠非 CD4 脾细胞促进浸润性胰岛炎形成，参与了 NOD 小鼠糖尿病形成11。3 脾干细胞与胰岛 细胞再生3Kodama 发现，使用完全 Freund 氏佐剂，暂时的肾囊胰岛移植（之后去除肾囊）结合脾细胞注射可以永久性治愈 NOD 小鼠糖尿病，他认为：“完全 Freund 氏佐剂可以调节免疫攻击，移植的胰岛维持血糖正常，存在于脾中的干细胞能够进入胰腺，并在那里分化为有功能的胰岛细胞，使血糖正常化”1。在进一步的研究中，他们证实，成年小鼠及哺乳动物脾脏含有 Hox11 多能干细胞，在缺乏胰腺的小鼠，它们有效地再生胰岛
6、素产生细胞，并有 Hox11 蛋白的合成12。之后，他们又表明，在人的脾脏也含有 Hox11 多能干细胞13。这些脾脏 Hox11 多能干细胞表达Hox11,它是一种在脊椎和无脊椎胚胎器官发育中起主要作用的高度保守的转录因子，出生后，表达停止。Hox11 和 Hox 基因家族的其他成员使脾脏干细胞有能力分化成胰岛 细胞、神经细胞、骨细胞等。Kodama 认为1，不同于造血干细胞，脾脏多能干细胞有更广泛的治疗应用，如 DM 和其他老年性疾病，因此，应该对脾脏进行重新评价。Kodama 的研究及观点得到了另外研究的支持。2008 年牛津大学 Robertson 使用他们建立的体外胰腺发育模式表明，
7、发育中的禽类脾组织也可以分化为胰岛素产生细胞14。Robertson 认为来源于脾的细胞有可能代替胰岛移植治疗 DM。芝加哥大学 Lee 基于对多种干细胞的分析指出来自脾的干细胞有望成为胰岛新的来源或胰岛再生的有效刺激物15。 三个独立进行的研究小组重复了 Kodama 的研究，但结果并不支持 Kodama 的结论，虽然治疗的确恢复了部分小鼠的胰岛功能，但没有证据表明供体脾细胞直接生成胰岛 细胞1618。另有研究发现，STZ 诱导的 C57BL/6 DM 小鼠单侧肾囊胰岛移植可以恢复 DM 小鼠的正常血糖19，在将携带移植物的肾切除后，有内源性 细胞功能的恢复，涉及 细胞数增加、 细胞肥大及增
8、殖；将脾切除后，导致 细胞功能恢复的显著降低；若再注射高数量脾4细胞，部分地逆转了脾切除小鼠 细胞功能恢复的能力19。但是，Yin 也没有观察到脾细胞直接形成胰岛 细胞的证据。Yin 认为，在 细胞功能恢复模型中，脾细胞的作用或许类似于 Hess20所描述的骨髓干细胞启动 DM 小鼠胰岛细胞再生的作用，在这一过程中，骨髓干细胞表达 CKit 因子以诱导小鼠自身胰岛细胞再生。总之，脾与胰岛在功能上的联系是复杂的。尽管在一些免疫病理情况下，脾参与了胰岛损伤，DM 形成，但更多的资料显示了脾对胰岛功能的保护或修复作用。特别是脾组织含有的多能干细胞，有更广泛的分化潜能，虽然对其恢复 DM 小鼠胰岛功能
9、的机制还需探讨，它仍有望成为胰岛新的来源或刺激胰岛再生的新途径，而且，也为其他老年性疾病的治疗开辟了新途径。【参考文献】1 Kodama S,Kuhtreiber W,Fujimura S,et al.Islet regeneration during the reversal of autoimmune diabetes in NOD mice J.Science,2003;302(5648):12237.2 Pission P,Ozcan U,Kokkoton E.Melanin concentrating hormone is a novel regulator of islet fun
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