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1、1外照射、热疗及超激光对荷 VX2 瘤兔白 细胞介素的影响作者：刘建国 韩秋菊 尉继伟【摘要】 目的 观察外照射（teletherapy）、局部热疗（local hyperthermia）、超激光（super lizer,SL）对荷 VX2 瘤兔的治疗作用，及其细胞因子的改变。 方法 将健康雄性 3 年的新西兰大白兔 80 只，分成四组，外照射组（外放组）、体外高频热疗组（热疗组）、超激光治疗组（激光组）和对照组各 20 只。观察肿瘤直径、生存期，同时检测白细胞介素,2、6、8（IL,2、IL,6、IL,8）在 VX2 瘤移植前、后以及治疗1、3、4 周后的变化情况。 结果 经治疗肿瘤直径从大
2、到小和生存期从长至短依次为激光组、对照组、热疗组、外放组；VX2 瘤移植成功后细胞因子的变化为IL,2、IL,8 降低，IL,6 增高，治疗 4 周后 IL,2、IL,8 逐渐降低，IL,6 逐渐增高；IL,2、IL,6 的变化程度外放组与热疗组比较有显著性差异（P0.05)，激光组各细胞因子与对照组差异无显著性（P0.05）。 结论 VX2 种植成功后对宿主细胞免疫产生明显的抑制作用。外照射对其疗效明显好于热疗，且较明显地扭转其免疫过程。超激光治疗对 VX2 瘤无效。 【关键词】 外照射 高温疗法 超激光 VX2 瘤 细胞因子Abstract: Purpose To investigate
3、the effect of teletherapy, local hyperthermia and super lizer cytokines in VX2,bearing rabbits and the compact on cytokines. Methods Eighty white health male rabbits were divided into four groups (teletherapy group, local hyperthermia group, super lizer group and control group, 20 rabbits for each g
4、roup). Tumor diameter, time of survival changes of IL,2, IL,6, IL,8 before and after VX2 carcinoma transplantation and 1, 3, 4 weeks after treatment were observed. Results The tumor diameter and time of survival after treatment in 2descending order were as following: super lizer group, control group
5、, hyperthermia group and teletherapy group. The levels of IL,2 and IL,8 increased and the level of IL,6 decreased. After 4 weeks of treatment the levels of IL,2, IL,8 were getting lower and the level of IL,6 was getting higher gradually in all groups. There was significantly difference between telet
6、herapy group and hyperthermia group in the levels of IL,2 and IL,6（P0.05). There was no significant difference with cytokines between super lizer group and control group.ConclusionThe bearing of VX2 carcinoma obviously inhibited host immunity. The treatment effect of teletherapy was better than that
7、 of hyperthermia. Teletherapy can obviously improve the host immunity.Super lizer has no effect on VX2 carcinoma.Key words: teletherapy; hyperthermia; super lizer; VX2 carcinoma; cytokine VX2 瘤是 Shope 病毒诱发的乳头状瘤恶变后经兔传代而取得的实验性肿瘤，近似于人的实质器官原发恶性肿瘤，将其接种于兔的各个部位进行动物实验研究模型的制作1，2。关于外照射、热疗及超激光对荷 VX2 瘤大白兔治疗作用的对
8、比性观察在国内未见报道，现将我们的实验情况报道如下。1 材料与方法1.1 动物模型及其制作选用动物品种为健康雄性 3 年的新西兰大白兔 80 只，实验动物由山西医科大学大同医学院动物饲养中心提供，体重 5kg(50.35),随机分为外照射组（外放组）、热疗组、激光治疗组（激光组）、对照组各 20 只。中国医学科学院细胞中心提供 VX2瘤大白兔，断颈处死荷瘤兔，在无菌条件下取出肿瘤，机械匀浆制备成单细胞悬液（每毫升含 108 个细胞），选择大白兔的右后肢肌肉内注射已制备好的单细胞液1ml。接种后 1012d，实验动物均可触及 2.5cm3cm 的肿瘤，为种植成功。1.2 治疗与方法外照射采用 S
9、IEMENS PRIMUS,M 直线加速器产生的 6MV,X 射线，将野中心3对准兔右腿处肿瘤采用 SSD 照射，野边界在肿瘤边缘外放 3cm5cm，照射剂量200cGy/F，DT2000cGy/10F，共 20d。常规分割治疗，将动物固定于木板之上。热疗采用珠海产的 HG,2000 型体外高频热疗机，输入电压 220V，温度控制在42.543.0，机控输入功率在 90%95%，计算机控制其与温度相关，大于此值温度达 45，小于此值温度低于 42。每次热疗 10min，1 次/d,共 15d。超激光设备为日本产 SUPER LIZER HA,550（SL）直线偏振光近红外线治疗仪。照射方法直接
10、接触病变处皮肤，输出功率 90%，选用 C 型镜头，照射周期 8:1 即照射 8s 停 1s，隔日 1 次，每次 5min，15 次。放射免疫监测：分别于移植前 24h、种植成功后（移植后）、治疗后 1、3、4 周空腹状态下抽耳缘静脉血分离血清，检测：IL,2、IL,6、IL,8。放免测定药盒及设备：细胞因子放免测定试剂由九鼎医学生物有限公司提供；使用上海原子能研究所日环仪器一厂 SN,695B 型智能放免 ,测量仪，测定均严格按照试剂说明书进行操作。对照组未行任何治疗。1.3 统计学方法计量资料以均数标准差(xs)表示，结果采用 t 检验、F 检验和 q 检验。计数资料采用卡方检验。2 结
11、果42.1 肿瘤大小治疗前各组肿瘤直径大小无显著性差异（P0.05），治疗结束比较各组肿瘤直径。外放组肿瘤直径 2.230.54cm，其中有 6/20 例形成纤维硬结，破溃 4/20 例。热疗组肿瘤张力比较高，中心有液化，其直径为 7.652.78cm。对照组肿瘤直径10.233.01cm,肿瘤张力比较高。激光组肿瘤直径 12.232.56cm,破溃 8/20 例，四个组中该组肿瘤最大、破溃最多。各组肿瘤直径比较，差异有显著性（F=4.31，P0.01）。 2.2 生存及转移情况外放组生存天数为 68.585.35d；热疗组生存天数 58.515.23d；对照组生存天数为 45.233.56d
12、；激光组生存天数 38.353.26d。各组生存时间比较有显著性差异（F=17.12，P0.01)。外放组肺转移 1/20 例，肝转移 1/20 例；热疗组肺转移 3/20 例，肝转移 1/20 例；对照组肺转移 16/20 例，肝转移 3/20 例；激光组肺转移 11/20 例，肝转移 2/20 例。各组肝、肺转移发生率比较有显著性差异（2=37.89，P0.01）。激光组、对照组死因以肺转移、肝转移为主，外放组、热疗组死因以恶液质为主。2.3 细胞因子变化情况2.3.1 IL,2 变化外放组 IL,2 降低的程度较热疗组、对照组、激光组低（P0.01），IL,2 在血清中的含量从低至高依次
13、为：激光组/对照组热疗组外放组，且与各组生存期呈正相关关系（r=0.481，P0.01 ），降低的幅度越大生存期越短。热疗组好于对照组，对照组与激光组无差异。治疗 4 周后外放组与热疗组比较两组之间 IL,2 浓度有显著5性差异（q=3.26，P0.05）。2.3.2 IL,6 的变化IL,6 在血清中的含量从低至高依次为外放组热疗组对照组/激光组，差异有显著性（P0.01），与各组生存期比较呈负相关（r=-0.297，P0.01），其增高的幅度越大，生存期越短。治疗 4 周后外放组与热疗组比较 IL,6 浓度有显著性差异（q=7.39，P0.01）。2.3.3 IL,8 的变化IL,8 在血
14、清中的含量依次为：激光组/对照组热疗组外放组，且与各组生存期呈正相关（r=0.359，P0.01）。降低的幅度越大生存期越短。各组移植前各细胞因子血清含量比较无显著性差异（P0.05），移植后各组各细胞因子亦无差异（P0.05），移植前后各细胞因子比较则差异有显著性（P0.01）。在各阶段中对照组与激光组比较无差异（P0.05）。外放组、热疗组、激光组、对照组在移植前和治疗前（VX2 种植成功后）所观察的细胞因子变化表现在 IL,2、IL,8 降低，IL,6 增高。3 讨 论兔 VX2 瘤模型是一个成熟、稳定且应用广泛的肿瘤实验模型，种在兔大腿上的VX2 瘤，一般用作传种之瘤株。兔大腿肌肉血运
15、丰富，VX2 瘤易于成活和观察，因此选择在兔大腿处接种。移植前后 IL,2、6、8 的变化说明 VX2 瘤的生长对肌体细胞因子的正常应答产生了影响。IL,2 主要由 T 细胞或 T 细胞系产生，能直接增强单核细胞的细胞毒作用，具有独特的促进 T 细胞抗肿瘤和杀伤肿瘤细胞的作用3。VX2 种植成功后 IL,2 降低对宿主细胞免疫产生明显的抑制作用，特别是对 T6细胞的抑制4，IL,6 可促进或抑制肿瘤细胞增殖5。IL,8 是目前已知的最强的中性粒细胞趋化和激活因子6。由此产生一系列的损伤性病理过程，即所谓的“瀑布效应(cascade) ”。在本实验中外放组 IL,2、IL,8 高于其它组，降低幅
16、度小于其它组。降低的幅度越大，其生存期越短。IL,6 在外放组中最低，也可能与对照组/激光组转移比例高有关，其在各组之间增高的幅度越大，生存期越短。这只是我们在实验中观察到的现象，其确切的机制还有待于进一步的研究。全身热疗导致机体免疫的抑制,局部热疗则能提高免疫力，表现在增强 T 淋巴细胞、NK 细胞和巨噬细胞的功能，从而阻止肿瘤的扩散4。在本次实验中观察到外放组、热疗组肺转移均较对照组/激光组轻，与文献报道相同4。外照射我们用的是 6MV,X 射线，直接损伤细胞的 DNA 链，也通过间接作用对肿瘤细胞产生杀伤作用。常规分割符合放射生物学“4R”原则，与现行临床治疗模式一致。肿瘤得到很好的控制，实验中外放组肿瘤 DT2000cGy/10F，共 20d，直径明显小于其它两组，提示 VX2 瘤对放射治疗高度敏感。SL 产生 6001600nm 波长的近红外线，与普通的红外线相比不易被反射分散和被机体吸收
