《双氯芬酸钠胶浆的急性毒性试验研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《双氯芬酸钠胶浆的急性毒性试验研究（3页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1双氯芬酸钠胶浆的急性毒性试验研究【摘要】 目的 研究双氯芬酸钠胶浆的毒性，为临床安全应用该制剂提供科学依据。方法 取小白鼠 70 只（雌雄各半），随机分成 7 组（n10），其中 6 组给予不同含量的双氯芬酸钠胶浆；另外 1 组为空白对照组（对照组），给予羧甲基纤维素钠。各组均按 0.2 ml/10 g 体重直肠注药。结果 小鼠双氯芬酸钠胶浆直肠注药半数致死量（LD50）为 399.67 mg/kg（双氯芬酸钠含量）。结论 双氯芬酸钠胶浆毒性较小。 【关键词】 双氯芬酸钠胶浆 急性毒性 半数致死量 Abstract: Objective To study the acute toxicity
2、 of diclofenac mucilage to ensure the safety of its clinical application. Methods 70 male and female mice were randomly divided into 7 groups (n=10 each): the blank control group was given sodium carboxymethyl cellulose, the other six groups were given diclofenac mucilage of different doses. The dru
3、g was administered in the form of enema of 0.2 ml per 10 g of body weight. Results The LD50 of diclofenac mucilage (contained in enema for mice) was 399.67 mg/kg. Conclusion The toxicity of diclofenac mucilage is small (with its LD50 equivalent to 17-18 fold its usual clinical dosage). Key words: di
4、clofenac mucilage; acute toxicity； LD50 双氯芬酸钠的别名双氯灭痛，为类白色结晶粉末，微溶于水，为非甾体类解热抗炎镇痛药，起效较快，适用于多种原因引起的发热和疼痛等，临床中常将其片剂或栓剂用于解热镇痛。本研究旨在观察双氯芬酸钠胶浆的急性毒性，为临床安全应用该制剂提供科学依据。 1 材料和方法 1.1 材料 1.1.1 药品和制剂 双氯芬酸钠胶浆，江苏省沛县中医院提供（批号：PXHTYY 20051116）。配方：根据预设浓度称取双氯芬酸钠粉末（山东兖州制药厂）、羧甲基纤维素钠 25 g、羟苯乙酯溶液（5%）6 ml，蒸馏水加至 1000 ml。 1.1.2
5、 实验动物 SPF 级小白鼠，体重 1820 g，98 只，雌雄各半，徐州医学院实验动物中心提供合格证号：SCXK（苏）2003-0003。分笼饲养，室温(202)，湿2度 50%70%，动物适应环境 1 周后进行试验，试验前禁食 24 h，但不禁水。 1.1.3 器材 SK-1 型快速振荡旋涡器（江苏医疗仪器厂），SZ-93 自动双重纯水蒸馏器（上海徐新生化仪器厂），HH-42 快速恒温数显水箱（常州国华电器有限公司），小白鼠直肠注药器用 1 ml 规格的注射器代替，HB-2 型 Olympus 显微镜等。 1.2 方法 1.2.1 预实验动物分组与给药 取 SPF 级小白鼠 28 只，雌雄
6、各半，随机分为 7 组，其中 A、B、C、D、E、F 组为双氯芬酸钠胶浆预试验组，分别给予预设浓度双氯芬酸钠胶浆直肠注药，找出引起小鼠 100%致死剂量（Dm）和最低致死量（Dn）。第 7组为空白对照组（给予 2.5%羧甲基纤维素钠）。各组均按 0.2 ml/10 g 体重直肠注药。用 1 ml 的一次性注射器抽双氯芬酸钠胶浆后，将注射器乳头（不接针头）塞入小鼠肛门内 1 cm 深度注药。 1.2.2 正式实验动物分组与给药 取 SPF 级小白鼠 70 只，雌雄各半，随机分成 7组，每组 10 只。其中 A、B、C、D、E、F 组为双氯芬酸钠胶浆组，根据预试验结果，以 Dm 和 Dn 的剂量作
7、为正式试验的最高和最低剂量组，以 1.24 为组距设定 6 个双氯芬酸钠胶浆试验组，双氯芬酸钠胶浆的浓度依次为3.650%、2.944%、2.373%、1.914%、1.543%、1.245%。第 7 组为空白对照组（对照组，给予 2.5%羧甲基纤维素钠）。各组直肠注药剂量同预试验。 1.3 观察指标 1.3.1 一般情况观察 给药后注意观察小白鼠的行为活动、饮食及精神状况，详细记录中毒症状、中毒时间、中毒持续时间以及动物死亡时间。连续观察 7 天，观察期间每 2 天测量 1 次体重。 1.3.2 病理解剖及病理形态学检查 对死亡动物及时进行尸检，记录病变情况。若肉眼观察变化明显，放入 10%
8、甲醛液中固定。常规乙醇脱水， 二甲苯透明，石蜡3包埋、切片（4 m），苏木精-伊红染色，二甲苯透明、中性树脂封片。 HB-2 型Olympus 显微镜下观察组织形态学改变。 1.4 统计学处理 采用改良寇氏法计算半数致死量（LD50）及 95%可信区间。 2 结 果 2.1 预实验结果 预实验中，给小白鼠双氯芬酸钠胶浆直肠注药后，其死亡情况见表 1。由实验结果可知，双氯芬酸钠胶浆直肠注药对小鼠的 Dm 和 Dn 分别为730.00 mg/kg 和 250.39 mg/kg。而对照组无动物死亡。表 1 双氯芬酸钠胶浆对小鼠致死量的预实验结果 2.2 毒性作用 高浓度组（730.00 mg/kg
9、和 588.71 mg/kg）小鼠双氯芬酸钠胶浆直肠注入后，2040 min 小鼠出现兴奋躁动，发出尖叫声，步态不稳、肌肉震颤、共济失调，持续 1530 min，随后出现抑制，直至死亡。约 1/3 小鼠在出现中毒症状后 4 h 内死亡，其余小鼠在给药后 3 天内死亡。而中等浓度组（474.77 mg/kg、382.88 mg/kg 和 308.77 mg/kg）无明显神经兴奋症状或有轻微神经系统症状，但部分小鼠给药后第 2 天开始活动减少、呆滞、倦卧、体重减轻，少数出现腹胀、腹泻，甚至血便、血尿等。症状明显的多在给药后 35 内死亡。给药后第 6、第 7 天无动物死亡。低剂量组及对照组小鼠无明
10、显异常现象发生，无动物死亡。具体结果见表 2、3。 2.3 LD50 和 95%可信区间 双氯芬酸钠胶浆的 LD50 为399.67 mg/kg，95%可信区间为 367.79434.31 mg/kg。表 2 双氯芬酸钠胶浆对小鼠 LD50 测定结果表 3 小鼠死亡频数分布 2.4 大体解剖及光镜下形态 给药后 13 天死亡动物解剖后未见明显病变，而给药后 35 天死亡动物解剖见多数动物胃肠明显胀气，胃肠壁变薄，少数出现柏油样胃肠内容物，另有不到 1/5 死亡动物解剖后见肝脏、脾脏表面有白点状物覆盖4（尿酸盐沉积）。偶见肝肺出血点、肾苍白，余脏器未见明显异常。 3 讨 论 双氯芬酸钠为一强效非
11、甾体抗炎、解热、镇痛药，并具有作用快、用量小、毒副反应低等特点，倍受广大医务人员及患者的欢迎。为了提高其生物利用度，我们特研制出双氯芬酸钠胶浆新剂型2。我们通过对外科感染高热患者3以及肾绞痛患者4-5的治疗观察，发现双氯芬酸钠胶浆直肠给药不但起效快，而且治疗效果极为显著，优于传统直肠给药的双氯芬酸钠栓剂，同时未发现用药不良反应。 双氯芬酸钠胶浆中的助悬剂羧甲基纤维素钠也是一种药物吸收促进剂，广泛用于口腔给药、口服、皮肤外用、直肠给药等制剂中。而大多数药物吸收促进剂都表现出不同程度的局部或全身毒性，如何在发挥促药物吸收作用的基础上尽可能降低毒性，已成为目前研究的热点之一。国外一些学者研究比较了异
12、丙醇、吐温-80、维生素 E、聚乙二醇琥珀酸酯、羧甲基纤维素钠等对药物的促吸收作用，结果显示以羧甲基纤维素钠为基质的双氯芬酸钠凝胶毒性较低6，因此我们认为羧甲基纤维素钠应用于双氯芬酸钠胶浆中是比较合理的、科学的。 我们通过双氯芬酸钠胶浆直肠给药的急性毒性试验研究，计算出了小鼠的 LD50为 399.67 mg/kg，95%可信区间为 367.79434.31 mg/kg。而双氯芬酸钠制剂临床用量为 23 mg/(kgd)，常用量按体表面积换算成小鼠等效剂量为 18.2127.31 mg/kg（平均 22.76 mg/kg），实际得到 LD50 值为常用量的 1718 倍，说明双氯芬酸钠胶浆具有
13、较高的安全性。 【参考文献】 1 徐叔云药理实验方法学M北京：人民卫生出版社，1982：400-405. 2 刘加升双氯芬酸钠胶浆J国家知识产权局发明专利公报，2006，22（29）：52. 53 刘加升，马元华，许正国，等双氯芬酸钠胶浆剂与栓剂治疗外科感染高热的对比研究J中国现代医生，2007，45（22）：9-10. 4 刘加升，许正国，张立光，等双氯灭痛直肠给药治疗肾绞痛的疗效观察J中华泌尿外科杂志，2002，32（1）：52. 5 刘加升，马元华，许正国，等双氯芬酸钠胶浆剂与栓剂治疗肾绞痛的对比研究J中国医师进修杂志，2007，30（5）：23-35. 6 李 昕，王 晖药物吸收促进剂的毒性研究进展J中国医药工业杂志，2005，36（1）：51-55.
