氨曲南工艺的研究资料及文献资料

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1、氨曲南的制备工艺试验资料及文献资料氨曲南的制备工艺试验资料及文献资料一、合成路线的依据一、合成路线的依据氨曲南由施贵宝公司开发，在 1984 年首先在意大利上市，随后在欧美许多国家上市。1997 年中国批准了本品的进口。它是一种可以人工合成的单环 -内酰胺抗生素。文献报道的关于氨曲南的合成思路主要有：（1）2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸在二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑的存在下反应，然后用三氟乙酸/茴香醚脱掉二苯甲基保护得到氨曲南1；（2）2-(2-氨基-4-噻唑基

2、)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸、苯并噻唑-2-硫羟酸酯反应得到氨曲南叔丁酯，然后用三氟乙酸水解得到氨曲南2；（3）以 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸为原料，先与三甲基氯硅烷反应保护丙酸部分，然后用 N-羟基琥珀酰亚胺活化乙酸部分同时脱掉丙酸部分的保护，最后以该活性物和(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸反应得到氨曲南3。与前二条路线相比，第三条路线反应条件相对温和，收率高，比较适合于工业化生产。因此，我们以第三条路线为基础设计了一条合成路

3、线。二、合成路线二、合成路线NS H2NNOHOO OHOH3CH3CNS H2NNOHOO OOH3CH3CSi CH3CH3 CH3HCl+Si CH3CH3 ClH3CNS H2NNOHOO OOH3CH3CSi CH3CH3 CH3HClNHOOO+NS H2NNOOO OHOH3CH3CNOONS H2NNOOO OHOH3CH3CNOOH2NNCH3OSOOOH+NS H2NNNHONCH3OSOOOHO OHOH3CH3C三、工艺流程图三、工艺流程图二甲基甲酰胺(Z)-2-氨基-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基-4-噻唑乙酸蒸馏二甲基甲酰胺三甲基氯硅烷溶解(2S-反式)-3-氨

4、基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸甲醇：水1：1冷却脱水N-羟基琥珀酰亚胺二环己基碳二亚胺乙酸乙酯乙酸乙酯过滤滤饼加热蒸馏三甲基氯硅烷洗涤乙酸乙酯/二甲基甲酰胺 乙酸乙酯冷却过滤滤饼洗涤滤液结晶过滤氨曲南粗品甲醇溶解乙醇洗涤活性炭三乙胺缩合浓盐酸乙醇四、反应所需原料与试剂四、反应所需原料与试剂过滤氨曲南包装Baozhuang 氨曲南的工业生产流程图微孔滤膜蒸馏甲醇结晶过滤真空干燥预滤过滤垂熔玻璃滤器原料名称规格生产厂家(Z)-2-氨基-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基-4-噻唑乙酸99北京迈劲制药有限公司二甲基甲酰胺99上海翔程商贸有限公司三甲基氯硅烷99上海启迪化工有限公司N-羟

5、基琥珀酰亚胺99上海富庶化工有限公司二环己基碳二亚胺99上海富庶化工有限公司乙酸乙酯99南京大唐化工有限责任公司三乙胺AR江都市天元化工有限公司乙醇99%安徽特酒总厂甲醇99%常州市常佳化工有限公司(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸99北京迈劲制药有限公司浓盐酸AR常州市大东南化工有限公司五、反应步骤及精制条件五、反应步骤及精制条件（一）氨曲南的制备名称分子量投料量摩尔数(Z)-2-氨基-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基-4-噻唑乙酸273.35.0kg12.1二甲基甲酰胺73.123kg三甲基氯硅烷108.82.6kg15.6N-羟基琥珀酰亚胺1152.3k

6、g13.0二环己基碳二亚胺206.34.3kg13.8乙酸乙酯88.156.3L三乙胺101.25.6L甲醇/水（1：1）3219L乙醇/水（1：1）465L(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸180.21.0kg11.2在 50L 的反应釜中加入 23kg 二甲基甲酰胺和 5.0kg(Z)-2-氨基-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基-4-噻唑乙酸，搅拌至全溶。减压蒸去约 13kg 二甲基甲酰胺。于 50下加入 2.6kg 三甲基氯硅烷，搅拌 15 分钟；减压蒸去多余的三甲基氯硅烷。冷却到5，搅拌加入 2.3kgN-羟基琥珀酰亚胺；继续搅拌 3 分钟。搅拌加入

7、4.3kg 二环己基碳二亚胺溶于 20L 乙酸乙酯的溶液， 保持温度不超过 5。然后在 0继续搅拌 2 小时至反应完全。0下缓慢加入 5.6L 三乙胺，生成沉淀。过滤，滤饼用 15L 乙酸乙酯/二甲基甲酰胺(4:1)和 5L 乙酸乙酯洗。合并母液，均分为 3 份。取其中一份母液加入反应釜中，加入 1.0kg(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸和19L 甲醇/水(1:1)，冷却到 0；加入三乙胺调节 pH 值至 8.0。反应完全后，加入浓盐酸调节 pH 值至 4.3；过滤；滤饼用 2.5L 乙醇/水(1:1)洗。滤液用浓盐酸快速调节 pH 值至 1.3，并保持温度9

8、8.5。根据上述工艺生产 3 批氨曲南原料药，详细情况参见下表（收率以(Z)-2-氨基-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基-4-噻唑乙酸为起始原料计）质 检产品重量收率含量水份有关物质0411011.6863.398.88%1.17%0.37%0411021.7365.199.06%1.07%0.40%0412011.7264.898.73%1.24%0.50%六、三废处理六、三废处理项 目批 号本路线所使用的反应原料及有机溶剂都可以按照相应的标准处理规程处理后回收或排放。涉及到的有机溶剂二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇都可以经回收后反复使用，用过的活性炭经焚烧处理。参考文献参考文献1 US47756702 US46526513 US5194604七、附件七、附件附件 1 原料的质检报告附件 2 产品的质检报告附件 3 参考文献附件 4 原料的购货发票