《细胞因子在肺动脉高压形成机制中作用的研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《细胞因子在肺动脉高压形成机制中作用的研究进展（4页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 细胞因子在肺动脉高压发病中作用的研究进展 肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类发病率低,但致残和致死率均较 高的严重肺血管疾病。低氧性肺血管收缩和肺血管重塑是其主要的两个病理生理改变，多 种细胞因子异常且相互作用可以使肺血管内皮细胞增殖，导致不可逆性肺血管的重构和肺 血管阻力增高，成为肺动脉高压形成的关键因素1。现就近几年在肺动脉高压发病机制研 究中发现的细胞因子及其作用综述如下。一、低氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor 1，HIF-1)低氧诱导因子-1 属于 bHLHPAS(basic HelixLoopH
2、elixPerARNTAhRSim)转 录因子家族成员，具有诱导细胞迁移和增殖、调节血管生成等功能，由 HIF-1 和 HIF-1 两个亚基组成，其中 HIF-1 是一种氧依赖的核转录因子，也是缺氧诱导基因转录和信息传 递的共同途径中的关键因子，其蛋白的稳定性决定了 HIF -1 的生物活性。低氧状态下 HIF- 1 蛋白自身稳定性增强，HIF-1 活性随之增强，由此引起肺血管内肌球蛋白轻链磷酸化血 管收缩功能增强；同时胞质内积聚的 HIF-1 发生核移位与核内 HIF-1 结合，HIF-1 磷酸 化，大量激活下游包括内皮素-1( ET-1) 、诱导型 NO 合酶( inducible NOS
3、，iNOS)等在内的目 的基因。HIF 与分布在气道上皮、血管平滑肌和炎症细胞上的 iNOS 基因位点特异性结合， 产生大量的一氧化氮（NO） ；到中晚期大量 NO 抑制 HIF 的转录活性反之减少 HIF 蛋白的 生成2。Pisarcik 等3发现 ET-1 作为 HIF-1 的靶基因，低氧早期首先出现 HIF-1mRNA 水平 升高，ET-1 随之分泌增多，调节肺血管平滑肌细胞收缩，继之 ET-1 反馈性抑制 HIF- 水平。 肺动脉高压大鼠模型中观察到 HIF-1 不论基因还是蛋白，在 PAH 肺血管重塑阶段均呈持续 高水平表达，并且随着低氧时间延长表达增多4，它的异常升高使 HIF-1
4、 活性增强就会打破 其调控因子之间的平衡，产生血管舒缩、细胞增殖、血管活性物质分泌与灭活等功能紊乱， 诱发肺血管痉挛、重塑等变化，是肺动脉高压的产生的病理基础。 二、血管内皮素-1（Vascular endothelin -1，ET-1） ET-1 是内皮细胞过度激活或损伤时产生的肽类激素，具有很强的收缩血管及促血管重 塑作用，肺组织分布有 ET-A 和 ET-B 两种受体，其中 ET-A 受体主要分布于近端大肺动脉的 中层平滑肌细胞,对血管收缩和细胞肥大产生作用；而 ET-B 受体主要分布在远端肺小动脉 的内皮细胞,肺动脉平滑肌细胞也有少数表达，主要产生 NO 和前列环素等物质,对血管舒张、
5、 组织细胞增殖、凋亡和血小板聚集等产生影响5。研究发现在 PAH 常见病理学改变的丛样 病变部位 ET-1 分布增加，ET-1 与不同种受体结合后将产生如下效应：通过与靶细胞膜上的 ET-A 受体结合，激活下游信号转导系统，抑制电压门控钾离子（Kv）通道，Ca2+通道开放 内流增加，血管收缩增强，与 G 蛋白途径相偶联，开放 MAPK 通路并激活下游 c-fos、c-jun 目的基因,促进肺动脉平滑肌细胞的异常增殖；与 ET-B 受体结合后，生成大量氧自由基， 超氧化物阴离子造成对内皮细胞的脂质过氧化损害，形成恶性循环；此外，ET-1 还能激活 磷脂酶 A，生成前列腺素 E 和血栓烷素 A 等
6、缩血管物质，血管收缩进一步增强，更进一步 加重肺动脉高压的程度6。临床研究者在使用罗格列酮改善肺动脉高压大鼠肺血管病变的 研究中也证了 PPAR 配体对 ET-1 水平的影响，是通过抑制 ET-1RNA 的表达进而阻断 ET-1 引起的血管异常收缩、血管壁的增殖，促进平滑肌细胞凋亡的7。 三、转化生长因子-1（Transforming growth factor-1，TGF-1） 转化生长因子(transfoming growth factor，TGF)包括 TGF-1、TGF-2、TGF-3、TGF-4 及 TGF-5 几种类型，其中活化的 TGF-1 的过度表达在致纤维化、促血管平滑肌细
7、胞增殖和重构方面作用显著，是调控细胞增殖分化的重要因子，也是成肌纤维细胞和平滑 肌细胞分化引起血管重构作用的关键因素8。研究者9发现合并 PAH 患者血浆 TGF1 浓 度水平高于无 PAH 组 ，并且随着病情的加重、mPAP 的增高其浓度水平逐渐上升，提示肺组织表达 TGF1 增加可能参与肺动脉结构改变。体外实验证实 TGF1 具有刺激大鼠i末梢肺动脉平滑肌细胞迁移的作用，而使用 IN-1233 抑制 TGF-1 后该作用消失，说明抑制TGF1 信号途径能够抑制肺动脉平滑肌细胞迁移，从而阻止 PAH 发展。朱诗平10等发 现 Ang通过刺激 AT-I 型受体可以直接诱导 TGF1 的产生，同
8、时 TGF1 可使 AT-I 受 体的表达增加，间接使 Ang-II 的表达增加，并能提高 TGF-1 活性，由此造成恶性循环， 共同参与肺小动脉壁增厚及重构，氯沙坦可通过拮抗肺组织 Ang-II 蛋白水平而抑制TGF1 蛋白表达，进一步改善香烟诱导的肺动脉重构病变 。 四、 血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF) 血管内皮生长因子 (VEGF) 广泛存在于肺组织细胞及血管内皮细胞等部位，具有促进 内皮细胞增殖、诱导血管生成、增加毛细血管通透性等功能。缺氧状态下 VEGF 可以通过 激活血管平滑肌细胞内的活性氧信号诱导 NF-B基
9、因转录来调节血管平滑肌增殖和迁移， 对肺血管重构产生重要作用。缺氧局部产生的细胞因子、转化生长因子、成纤维细胞生长 因子，血小板源性生长因子等都能够上调 VEGF mRNA 的表达，VEGF 高表达后表现出以下 功能效应：血管内皮细胞增殖分化增强；血管通透性增加；诱导和激发内皮细胞表达多种 组织因子、基质胶原酶、纤溶酶原激活物及血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1 等改变细胞外基 质促进血管生成；激活树突状细胞，诱导嗜酸粒细胞炎症反应，引起气道高反应性，加剧 气道阻塞等，以上效应相互促进加剧 PAH 的形成发展11。PAH 动物模型实验研究表明，血 管损伤后，VEGF 对诱导血管壁重塑和血管平滑肌细胞
10、增殖起着关键作用；蛋白激酶 C 信号 转导通路介导了低氧诱导 VEGF 的表达，从而引起肺肺血管的重塑和肺动脉高压12。临床 试验也对比发现重度肺动脉高压组患儿血清 VEGF 浓度高于轻度肺动脉高压组和无肺动脉 高压组(P0.05,P0.01),且肺动脉收缩压与血清 VEGF 浓度呈正相关，说明 VEGF 可监测肺动 脉高压发展动态变化13。 五、炎性细胞因子 肺动脉高压形成过程中炎症和免疫失衡在 PAH 的发生发展中起着重要作用。肺血管平 滑肌细胞和肺上皮细胞等组织细胞中表达 Toll 样受体 G4（TLRG4）,内毒素/脂多糖 (LPS)等 受体通过与之结合后激活 NF-B促进一系列的促炎
11、细胞因子的合成和释放，参与了血管炎 症的发生,免疫炎症反应的发生又进一步引起了血管重塑。PAH 患者及野百合碱诱导的 PAH 大鼠模型的肺组织病理标本显示，在丛状病变及新内膜可见巨噬细胞等炎症细胞的浸润； 病变肺组织内众多细胞因子比如 IL-1、IL-6、TNF- 等炎症因子的表达也发生变化，而治疗 潜在的炎症反应则可减轻 PAH 的临床症状，由此证实多种炎症细胞因子参与肺动脉高压形 成中血管内皮及平滑肌等迁徙、增殖，导致肺血管重构，是高肺血流肺动脉高压的重要因 素14。 六、肝细胞生长因子(Hepatocyte GrowthFactor,HGF) 近来发现肝细胞生长因子(Hepatocyte
12、 GrowthFactor,HGF)能显著抑制血管内皮细胞增殖、 诱导凋亡，对肺血管重构产生重要影响，同时抑制肺间质重构也能较明显改善肺动脉高压 形成后缺氧等临床症状。Hiramine 15等研究发现 HGF 在肺组织中的作用是不但可以直接通过与平滑肌细胞 cMet 结合磷酸化细胞质中的 GSK3、NF-Bp65 减少炎症因子产生，也 可以间接降低血小板源性生长因子的表达，从而抑制肺动脉血管平滑肌细胞增生，改善肺 动脉狭窄，对肺动脉高压的防治发挥了重要的作用，而 HGF 的缺失则表现出明显的细胞增 殖及血管重构效应。 七、 细胞粘附分子（Cell adhesion molecules） 粘附分
13、子中的细胞间粘附分子-1(intercellularadhesion molecule-1, ICAM-1)广泛分布于内 皮细胞表面, 血流动力学的改变及内皮细胞损伤将刺激血管内皮细胞释放细胞因子诱导 ICAM-1 和 VCAM-1 表达上调, 被认为是内皮细胞活化和损伤的标志物，动物模型试验证实了高血流动力学诱导 PAH 大鼠血浆 ICAM-1 水平显著高于正常大鼠16。Melahat Melek Oguz17等应用酶联免疫吸附实验对合并 PAH 组、无 PAH 组及健康组儿童血浆 ICAM-1 水平 进行比较，结果显示合并 PAH 组血浆 ICAM-1 显著高于无 PAH 组 (P0001
14、), 且与 mPAP 呈正相关,说明血浆 ICAM-1 水平可用来评估患者 PAH 程度。ICAM-1 基因可以通过启动子上 含有 NF- B的结合位点，参与肺动脉高压形成，临床药理学研究表明氟西汀可以通过抑制 ICAM-1 和 NF-B蛋白表达从而起到抗炎作用减轻肺动脉高压18。 八、其他相关的细胞因子 成纤维细胞生长因子 ( fibroblast growth factor，FGF)过度表达将改变内皮细胞的表型， 并通过激活一系列信号转导途径，促进内皮细胞增殖，抑制凋亡，进而促进肺动脉平滑肌 管壁肥厚，肺动脉狭窄，引起肺动脉高压。冯.维勒布兰德因子 ( von Willebrand fac
15、tor，vWF)vWF 参与凝血和血小板黏附过程，是血管内皮细胞损伤的标志物之一。缺氧 使肺血管内皮细胞损伤，合成分泌 vWF 增加，血小板贴壁粘附，释放 5-羟色胺（5-HT）等 缩血管物质产生，5-HT 又与靶细胞膜上的 5-HTIB/1D 及 5-HT2A 受体结合，引起肺血管收 缩。近年来发现 5-HT 还可以通过诱导活性氧的产生,促使 MAPKs 和 ROCK 的激活,诱导基因 促进细胞有丝分裂，参与调节细胞生长,对肺动脉平滑肌细胞生长和血管重构产生影响,在低 氧性肺动脉高压的形成和发展中起重要作用19。此外缺氧会使肺血管内氧自由基产生增加， 氧化应激反应使细胞膜的完整性遭受破坏，血
16、管通透性增强，含有多种细胞因子、炎症介 质的血清渗入血管内皮下，刺激平滑肌细胞合成内源性血管弹性蛋白酶，在该酶的激活下 血管平滑肌细胞可以向内皮下迁移，并且可以促使类似细胞外基质、基质金属蛋白酶 （MMP）等多种介质合成异常，超氧化物阴离子增多，血管破坏进一步加重，缺氧程度恶 化。另外结缔组织生长因子(CTGF)也可以通过自分泌或旁分泌作用于如血管内皮细胞、血 管平滑肌细胞等多种细胞，参与调节细胞有丝分裂的进程、促进平滑肌细胞增生和平滑肌 细胞合成等参与血管重塑20。 九、总结及展望 肺动脉高压形成过程中各细胞因子间相互作用，形成了一种复杂的网络关系。目前临 床上针对以上作用机制点研发出相关因子的拮抗剂，对治疗及改善肺动脉高压的临床症状 有突出贡献，但至今尚未能明确哪种或哪些细胞因子或炎症介质在其发病过程中发挥主导 作用，相信随着对 PAH 的
