斑蝥的现代药理研究和临床应用

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1、斑蝥的现代药理研究和临床应用斑蝥的现代药理研究和临床应用中华首席医学网 2007 年 09 月 04 日 03:48:47 Tuesday 80作者：李森林 肖文海 黄岩作者单位：134100 吉林省通化县中医院 134100 吉林省通化县人民医院中国社区医师2007 年 8 月 9 卷 16 期 文章加入收藏夹 【关键词关键词】 斑蝥的现代药理研究和临床人类用斑蝥治疗疾病已有 2000 多年的历史，斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体。木经中称其味辛，热、有大毒，归肝、胃、肾、大肠和小肠经，具有攻毒蚀疮，逐瘀散结的功效。近年来对斑蝥的研究主要集中于对其有效成分斑蝥素抗癌机制的探讨、

2、衍生物的研制和新剂型的开发方面，相继合成了多种斑蝥素衍生物，如斑蝥酸钠、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺、去甲斑蝥素等。现代临床研究证实斑蝥在治疗一些疑难杂症方面，具有独特的疗效，如治疗风湿痛、神经痛、梅核气、斑秃、乳腺增生、鼻炎、传染性疣、肝炎、癌肿等。利用斑蝥及其衍生物制成的一些疗效显著的中成药、化学药、生化药等相继问世，如鹅掌风药水、治癣药用红膏、治癌药斑蝥素及斑蝥素片、斑蝥素注射液、去甲斑蝥素片、斑蝥酸钠片、复方斑蝥酸钠片、斑蝥素乳膏等2。现就其现代药理研究和临床研究的近况作一综述。化学成分的研究 20 世纪 70 年代人们将斑蝥粉碎，经浓盐酸酸化、丙酮提取、浓缩、重结晶，得到了斑蝥的药用成分斑

3、蝥素。而后又相继合成了多种斑蝥素衍生物，去甲斑蝥素和斑蝥酸钠等。其中去甲斑蝥素便是由呋喃及顺丁烯二酸酐通过 Di1es-A1der 反应经催化加氢合成制得。而斑蝥酸钠是斑蝥素经过氢氧化钠水解生成。目前我国正在研究开发的新型铂类抗癌药物斑铂是斑蝥素衍生物与铂配合而成的一类化合物。最近又有报道，周氏3等选择有机磷基团对斑蝥素的结构骨架进行修饰改造，以外式双环庚-5-烯，-2，3-二甲酸酐为原料，设计合成出了一系列含膦二肽的斑蝥素类似物。去甲斑蝥素（NCTD）：NCTD 是斑蝥素的衍生物，是从斑蝥中提取斑蛰素并经人工合成的一种新型低毒的抗癌药物，由呋喃与马来酸酐按 Diels-Alder 加成反应后

4、催化氢化制得的人工全合成的一种新化合物，构型与斑蝥素相似，唯1，2 位无甲基。具有抗癌和升高白细胞数的作用，是当今国际上第 1 个有升高白细胞作用的抗癌药物。范氏等研究发现，DNTD 对 GBC-SD 细胞的生长有明显的抑制杀伤作用，而且随浓度升高或时间延长作用增强，具有剂量-时间效应关系。说明 NCTD 抑制胆囊癌 GBC-SD 细胞增殖的作用机制可能与干扰细胞的有丝分裂，将细胞阻滞于生长周期的 G2M 期，并抑制、干扰细胞 DNA 合成、代谢有关。此后，范氏等又发现，NCTD 能够降低 MVD，抑制肿瘤血管生成，可通过诱导肿瘤细胞凋亡，或通过抑制细胞PCNA 表达而抑制肿瘤细胞增殖，从而遏

5、制肿瘤生长。安氏等采用 MTT 法、形态学观察、DNA 凝胶电泳、乳酸脱氢酶(LDH)检测及免疫印记法(Westem blot)，研究去甲斑蝥素通过半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)途径诱导人宫颈癌细胞(Hela)凋亡的机制发现，去甲斑蝥素能显著诱导 Hela 细胞发生凋亡。赵氏等研究表明，去甲斑蝥素对体外人肝癌细胞 SMMC-7721 的生长有抑制作用。李氏等报道，去甲斑蝥素微球介入治疗能够延长肝癌大鼠的生存期；其介入治疗肝癌的机制与抑制 Ki-67、6c-2 其因表达，上调 caspase-3 表达，从而抑制肝癌细胞增殖和促进细胞凋亡有关。刘氏等研究发现，NCTD 具有诱导人早幼粒白血病

6、细胞株 HL60 细胞凋亡的作用。此外，NCTD 能刺激骨髓引起白细胞数升高。误服斑蝥中毒的病例，几乎白细胞数全部升高，在斑蝥素的动物实验中，骨髓检查可见白细胞增生活跃斑蝥素钠：斑蝥酸钠是斑蝥素与氢氧化钠共热时水解生成。斑蝥酸钠不仅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且不良反应比斑蝥素小。其抗癌机制主要包括以下三个方面：一减少癌细胞 DNA、RNA 的前体物摄入，抑制核酸的代谢；二减少癌细胞对氨基酸的摄取，抑制蛋白质的合成；三影响线粒体膜的通透性，增强氧化磷酸化的偶联过程，从而影响癌细胞的能量代谢平衡，控制和缓解癌变发生。陈氏等报道，斑蝥酸钠注射液配合放疗治疗中晚期恶性肿瘤(肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食道

7、癌等)，能提高治疗效果，降低放疗不良反应，改善患者生活质量，具有抗肿瘤和免疫调节双重作用。赵氏等也报道，用胃癌细胞原代培养药敏检测，结果显示斑蝥酸钠的敏感率高于 5-Fu、DNR、DDP、ADM 等常规化疗药物。梁氏等研究结果也证实，斑蝥酸钠对人胃癌 BGC823 细胞生长有抑制作用，可诱导胃癌细胞凋亡。陈氏等报道，斑蝥酸钠联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌，能明显对化疗栓塞起到增效作用，同时可减轻化疗药对白细胞抑制作用。桂氏等报道，斑蝥酸钠在体外作用于人肝癌细胞系 Bel-7402，不仅可诱导肝癌细胞的凋亡，还能抑制肝癌细胞的生长增殖。此外，斑蝥素钠亦有升白作用，能减轻放、化疗对骨髓造血系统的

8、毒性，改善患者一般状况。梁氏等报道，斑蝥酸钠升高白细胞的机制主要是缩短白细胞的骨髓成熟、释放时间，促进骨髓造血干细胞(cFu-s)向粒-单核系祖细胞(cFu-GM)分化，从而导致白细胞升高。甲基斑蝥胺：甲基斑蝥胺系斑蝥素的衍生物，对动物实体瘤作用优于斑蝥素，毒性则较低，对肝脏毒性小，但对肾脏仍有一定毒性。对肝癌细胞的核酸和蛋白质合成有干扰作用，且能增强机体巨噬细胞的吞噬作用，对肿瘤细胞有抑制和杀伤作用。目前，对甲基斑蝥胺的报道较少。综上所述，斑蝥的主要成分斑蝥素及其衍生物对多种肿瘤，尤其是原发性肝癌有肯定的治疗效果。诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞蛋白质合成以及升高白细胞数，提高免疫力可能是其抗肿瘤的机制。但其更详细的抗癌机制尚待深入研究。对斑蝥类药物的研究方面，应该是开发斑蝥素的新衍生物，既要发挥其抗肿瘤作用，又能最大可能的降低毒性。目前我国正在研究开发的新型抗癌药物斑铂，是斑蝥素衍生物与铂配合而成的一类化合物，期望能够接近这个目标。