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1、爱尔兰药监局对一片剂药品企业爱尔兰药监局对一片剂药品企业 GMP 检查实录检查实录摘要:通过详细描述爱尔兰药监局对我省某制药公司片剂的药品 GMP 检查过程， 结合自身检查工作经验，分析欧盟 GMP 检查的特点和重点。截取检查实录部分供行业同仁参考。作者：王金伟 江苏省食品药品监督管理局认证审评中心2013 年，我作为国家局药品认证管理中心观察员，参加了爱尔兰药监局（以下简称 IMB）对省内某制药公司（简称 A 公司）为期 3 天的片剂药品 GMP 现场检查工作，感触良深，颇有些体会，现整理成文，供行业同仁参考。1 检查概况检查概况A 公司生产范围为小容量注射剂、片剂，片剂在国内注册的是烟酸占
2、替诺片、甲磺酸二氢麦角碱缓释片，在欧洲注册的是氨基葡萄糖硫酸盐片。该公司分别于 2009 年 3 月和 2011 年 9 月通过 IMB 的首次 GMP 认证和 GMP 复认证，本次 IMB 检查的范围为片剂， 涉及的品种为 500、750、1500mg 规格的氨基葡萄糖硫酸盐片，检查的工序为称量配料、制粒、压片、包衣。该公司接受外贸公司氨基葡萄糖硫酸盐片订单，只负责生产，不负责成品的检验。陪同检查的主要人员有常务副总、质量部经理、生产主管、工程部经理、物流主管、人力资源主管。检查组有两位 IMB 的检查员，Dalton 是组长，Sexton 是组员，检查的重点是：（1）前次检查发现缺陷问题的
3、整改情况；（2）称量配料、制粒、压片、包衣等工序的生产管理；（3）制粒、压片、包衣设备确认及清洁验证；（4）产品质量回顾分析与工艺验证；（5）变更控制、偏差调查、投诉、纠正措施和预防措施。检查历时 3 天。2 检查过程与内容检查过程与内容2.1 第一天（1）上午首次会议,在互相介绍各自人员后,A 公司报告工厂情况，重点说明自上次认证以来的重要变化。检查组介绍本次审计目的和人员分工：Dalton 上次来检查过，本次主要负责文件方面检查，如偏差、变更、投诉、返工、验证、批记录等；Sexton 主要负责生产、检验、仓库、公用系统等现场检查。（2）Dalton 的检查内容：欧洲客户的质量受权人于 20
4、13 年 1 月对该公司进行质量审计的报告；有关氨基葡萄糖类产品的偏差调查和实施情况；选取客户投诉目录中的代表性投诉，对投诉的产生、问题调查、回复以及纠正措施等进行了审查；结合返工管理规程，对于澳大利亚治疗商品管理局（TGA）审计中提到的返工情况进行了审查；纯化水年度质量回顾。（3）Sexton 的检查内容：仓库布局及相关设施；取样间布局、设施及人流、物流，详细询问了取样操作、取样器具清洁等情况；洁净区洗衣房状况， 确认清洗沸腾干燥床滤袋的洗衣机是否专用；称量间的设施，对称量顺序、称量工具的使用、称量物料的管理进行检查；进入粉碎间，对粉碎机运行参数、除尘措施、设备清洁情况进行检查。2.2 第二
5、天（1）Dalton 的检查内容：客户投诉及相关处理情况；变更控制记录；共线生产设备的清洁验证，重点关注清洁参照物、清洁剂、取样位置、取样方法、可接受限度和分析方法的验证；内部审计 479 程序及实施计划。（2）Sexton 的检查内容：湿法制粒间：对湿法制粒机清洁情况、运行参数进行检查，现场拆卸了切碎桨检查；沸腾干燥间：检查滤袋专用、设备清洁情况和运行参数；车间中控室：检测仪器的使用记录和维护保养情况；混合间：检查设备使用和清洁记录；压片间：了解压片机性能、工作原理、使用情况和故障情况，检查清洁和维护记录；包衣间：询问操作参数和包衣操作控制点；模具间：查看模具及使用记录，询问模具检查使用情况
6、；内包间：查看挑片操作规程、记录，询问挑片相关步骤；化验室：检查布局、仪器、试剂、试液等，重点检查高效液相色谱仪等精密仪器使用情况，调取了相关品种的图谱。2.3 第三天（1）Dalton 检查氨基葡萄糖硫酸盐片的工艺验证报告和年度质量回顾分析报告。（2）Sexton 检查生产设备（压片机、沸腾制粒等）预防性维护及维修记录、设备校验情况和沸腾制粒设备的确认报告。（3）Dalton 和 Sexton 整理资料和内部交流。（4）全体人员末次会议，反馈相关问题，告知企业检查发现的问题、正式报告的发出时间及证书的有效期等。3 检查中发现企业存在的问题检查中发现企业存在的问题本次检查未发现严重缺陷， 发现
7、主要缺陷 1 项，一般缺陷 23 项。3.1 主要缺陷情况主要缺陷情况出口欧盟市场的氨基葡萄糖硫酸盐片工艺验证报告中含量结果有超出趋势（简称超趋）的现象，但理由并不充分：（1）没有明确的记录文件说明超趋是否导致了偏差。（2）对批记录审核不够充分，未将生产过程作为出现超趋结果的一个原因，最后只是根据按同样的方法把中控素片含量结果进行了积分计算。（3）未将氨基葡萄糖硫酸盐片的批量变更作为超趋的一个潜在原因进行评估。（4）关于压片机一个计划内偏差没有作为含量结果超趋的原因。3.2 一般缺陷情况一般缺陷情况（1）关于计划内偏差，由于 45 冲压片机故障而改用 49 冲压片机，没有检查故障前生产的产品；
8、改用 49 冲压片机后，仍使用原批生产记录，操作者没有进行相应修改和签名。（2）缺少有效的管理机制来跟踪投诉意见的纠正措施的实施效果。（3）取样人员关于取样工具清洁的培训效果不佳。（4）关于清洁验证方面的缺陷：缺少评估引入新产品后对清洁验证影响的制度; 烟酸占替诺片清洁验证中关于取样方法的回收率，缺少在不锈钢和玻璃上取样的数据。（5）流化床设备安装确认中缺少管道、仪表流程图和设备连接部位的材质证明。（6）流化床设备存在的问题：物料容器下面有一些黑色颗粒，密封垫有损坏现象；物料容器有一段筛网有损坏，物料观察口玻璃有刮痕和凹痕。（7）49 冲压片机加料斗的焊接处不光滑。（8）计量管理方面存在的缺陷
9、：压片机压力控制装置没有送计量所校验，只有企业内部的校验检查，但是没有充足的标准；计量记录保存方式不当，不便于识别与特定项目相关的设备。（9）设备操作人在湿法制粒机清洁结束后要将叶轮取下， 但是在该设备清洁 sop 里缺少相关拆卸和安装方法的描述。（10）45 冲压片机故障进行了维修，但设备日志缺少相关记录。（11）压片机的模具台账中，缺少标识该组模具唯一的序列号。（12）高速压片机维护保养标准操作程序中，关于职责方面的内容翻译有误。（13）物料接收情况检查时发现的合格供应商清单存在问题：某直供乳糖的生产地址与标签上不一致；某物料只有中国的供应商地址，缺少生产商的生产地址；某预胶化淀粉的生产商
10、和供应商标明是同一家，实际并不是一家。（14）仓库里一袋乳糖封口不符合要求，只用一根绳子绑着袋子的中上部，但捆绑处上部的口袋内口就有可能暴露在空气中，存在污染风险。（15）氨基葡萄糖硫酸盐片外桶标签写着“在适宜的环境储存”，但没有明确是什么环境。（16）关于桶装氨基葡萄糖硫酸盐片的有效保存时间没有进行确认。（17）缺少挑片前对接收质量限检查失败时要进行调查的制度。（18）对金属探测仪检查的剔除的废品，缺少制度规定，当到达什么程度时要进行调查。（19）一个盛放用于清洗 pH 计电极的纯化水的 480 塑料瓶没有标签。（20）一些需避光保存的试液未按规定要求保存。（21）高效液相色谱仪的使用日志上
11、缺少一次仪器校验的记录。（22）外贸公司和 A 公司之间的技术协议存在的问题： 技术协议不能反映目前最新的合作状态，即目前食品填充剂类产品已经停止生产；A 公司如果有新产品生产， 没有规定外贸公司应该被通知到，但这可能会影响到为外贸公司生产的欧洲市场产品。（23）没有规定对过去发生的投诉进行回顾，以确定以往纠正措施和预防措施的有效性。4 相关检查情况相关检查情况Dalton 和 Sexton 针对各自对 GMP 的熟悉程度，用了 3 天的时间采用文件和现场并行的检查流程，选择了该公司的仓储系统、纯化水系统、厂房设备、文件管理、验证与确认、生产管理、质量管理等进行了有重点的检查，现场检查未涉及压
12、缩空气和空调净化系统。首次会议后，Dalton 用两天半的时间看软件，有针对性地抽查了相关记录和标准操作规程；Sexton 用两天的时间看硬件，用半天的时间有针对性地抽查了相关记录和标准操作规程。两位检查员的突出特点是业务娴熟，既能单兵作战，又能团队协同，合作意识很强。以 Sexton 为例，在检查包衣间时，该房间为静态，但 Sexton 仔细查看了高效包衣机（BGB-350D）设备相关管路的连接并询问了设备的操作方法之后，有层次地向操作人员询问了 5 个问题：如何设置包衣参数，比如喷头至片子的距离、角度。如何控制包衣程序？如何取样，何时取样？中控的相关项目是哪些？ 以中控时片子外观不合格为例
13、，询问当出现粘片时如何处理？ 这些问题都显示了 Sexton 精良的业务素质。每天工作结束之前，两位检查员会就一些问题做个简单交流， 如果有涉及对方检查范围的问题，就会请对方协助。比如当 Sexton 在检查湿法制粒机后，针对纯化水进入机器的软管不用时仍固定连接和切碎桨未清洁彻底的情况，请 Dalton 检查该设备的清洁 SOP 和清洁验证报告。5 启示启示5.1 我国药品生产企业质量监管状况良好本次检查全面真实地反映了企业片剂质控管理情况。两位检查员与 A 公司的从事生产和质量管理的相关人员进行了很好的沟通，提出的问题均得到了明确的答复，对企业的生产和质量管理情况予以肯定。5.2 检查的特点（1）注重质量管理体系的检查。对质量风险管理、产品年度质量回顾分析、偏差处理、超标管理、变更控制、纠正措施和预防措施、投诉、产品放行等方面进行详细的检查。（2）注重数据的支撑。如流化床的温度显示装置、压片机压力控制系统的校验等都要求有相应的标准和充分的数据。（3）强调设备选型应易于操作和清洗。（4）检查员在现场检查时，凡是认为有问题的地方均列为缺陷， 不需注明缺陷对应的条款编号，自由裁量权很大，体现出了很高的理论水平和对具体问题的把握能力。
