化学药品透皮给药制剂调研报告

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1、1化学药品透皮给药制剂调研报告化学药品透皮给药制剂调研报告一、透皮给药制剂的技术特点一、透皮给药制剂的技术特点透皮给药系统或透皮治疗系统（transdermal drug delivery systems 或 transdermal therapeutic systems，简称 TDDS 或 TTS） 。一般系指经皮给药的制剂，药物由皮肤吸收进入 全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。广义的经皮给药制 剂包括软膏剂、硬膏剂和贴片，还可以是涂剂和气雾剂等。该类制剂为一些长期性疾病和 慢性疾病的治疗及预防创造了一种简单、方便和行之有效的给药方式。 （一）（一）TDDS/TT

2、S 的剂型特点及其药物吸收途径的剂型特点及其药物吸收途径 TDDS/TTS 一般由背衬层、药物储库、控释膜、黏附层和保护层组成贴片的形式而使 用。TDDS/TTS 基本上可分为储库型和骨架型两大类。储库型经皮吸收制剂是指：药物被 控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。骨 架型经皮吸收制剂是：药物溶解或均匀分散在聚合物骨架材料中，由骨架材料控制药物的 释放速率。 药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。药物经皮吸 收的途径有二条：一是表皮途径，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血 管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收

3、的主要途径；二是皮肤附属器途径，药物 通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快，但由于其表面积小，因此它不是药物经皮吸收的主 要途径。 （二）（二）TDDS/TTS 的优缺点的优缺点 1、优点 （1）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，药物可长时间 持续扩散进入血液循环。 （2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用：一般 剂型在一天多次用药产生的血药浓度峰谷波动性很难避免，即使是口服缓释制剂，也不能 排除胃肠道吸收部位的差异，而 TDDS/TTS 利用相对固定的皮肤部位给药，在用药期间吸 收速度和吸收总量不会出现明显变化。 （3）延长作用时间，

4、减少用药次数，改善患者用药顺应性：一般情况下，口服缓释或控释 制剂，维持有效作用的时间不会超过 24h。与之相比，TDDS 一次给药可维持 1 天或 1 天 以上。 （4）患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异，根据处方，患者可以在皮肤上自 行用药，也可以随时撤消用药。适用于婴儿、老人和不宜口服的病人。由于避免了饮食、 体位、睡眠、运动等因素的干扰，皮肤之间吸收的差异比人体胃肠道吸收的差异小得多。 2、缺点 （1）由于皮肤的屏障作用，药物仅限于强效类； （2）大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性； （3）存在皮肤的代谢与储库作用。 贴剂与口服制剂比较的优点贴剂与口服制剂比较的优点比

5、较项目比较项目贴剂贴剂口服制剂口服制剂血药浓度无峰谷现象，使血药稳定在有效治疗 范围内峰谷现象肝脏首过作用无首过作用药物被肝脏首过作用截留破坏2食物等外界条件无影响分解药物安全性随时给药或停药循环一个周期后方可停药给药次数明显减少（可七天一剂）一日 2-3 次，或更多给药剂量一次一剂一次多量适应人群各年龄段和特殊人群多数人群方便性随时随地随处用药需要辅助条件二、国外化学药品透皮给药制剂的发展状况二、国外化学药品透皮给药制剂的发展状况目前国外已上市的 TDDS 有东莨菪碱（Transdermal-Scop） 、各种硝酸甘油贴膜、可乐 定（Catapres-TTS） 、雌二醇（Estraderm）

6、 、尼古丁、睾酮、芬太尼、睾酮、双氯芬酸二乙 胺、利多卡因、妥洛特罗、司来吉兰（Emasam）等。 1、硝酸甘油贴膜（、硝酸甘油贴膜（Nitroglycerin Plaster，Deponit，帖保咛），帖保咛） 硝酸甘油是一种有效的心绞痛治疗与预防药。口服给药首过效应达 60%，常用片剂舌 下粘膜给药，但由于半衰期短，作用时间短，需频繁给药，当血药浓度高时，会出现头痛、 头胀等副作用，所以研制出硝酸甘油经皮吸收制剂。本品属于粘胶分散型 TDDS。由于它 经皮肤吸收直接进入体循环，避免了肝脏首过效应，其生物利用度较口服给药显著提高 （约 55%） 。 每片贴膜（经皮给药系统）内含 16mg 硝

7、酸甘油，按设定在 24h 持续向皮肤恒量释放 硝酸甘油，每小时释放 0.2mg。本品适用于冠心病的长期治疗，预防心绞痛发作，与洋地 黄和/或利尿剂合用治疗慢性心衰。开始时每日一片，贴于胸前皮肤，剂量可视需要酌情增 加。本品禁用于急性循环衰竭，严重低血压，急性心肌梗死。勿用于治疗急性心绞痛发作。2、芬太尼透皮贴剂（、芬太尼透皮贴剂（Fentany Transdermal System，Duragesic，多瑞吉），多瑞吉） 芬太尼适于制成透皮治疗系统的原因分子量小脂溶性好强效（吗啡的 75-100 倍） 无局部刺激性。多瑞吉为膜控释型 TDDS/TTS。多瑞吉结构分为五层：保护层、粘膜层、 控释

8、膜、药物存储器和背膜。控释膜控制药物存储器中芬太尼的释放速率，使得芬太尼按 需要释放而不致过快。粘膜层不仅有良好的粘附性，并且提供药物最早的负荷量。药物存 储器中包含了足够 72h 平稳释放的芬太尼药量，并且包含一定混合成分，起到固定基质， 维持渗透压的作用。 首次给药后，血清芬太尼的浓度逐渐增加，通常 6-12h 血浆芬太尼可产生镇痛效应， 12-24h 血浆浓度达到稳态，并在此后保持相对稳定直至 72h。 本品用于治疗中度到重度慢性疼痛。每隔 72h 一片，贴于躯干或上臂未受刺激及未受 辐射的平整皮肤表面上。可据镇痛效果调整剂量。本品禁用于急性或手术后疼痛的治疗以 及 40 岁以下非癌性慢

9、性疼痛患者。呼吸抑制患者，伴有慢性阻塞性或其它肺部疾病患者， 肝、肾功能损害者，缓慢型心律失常患者及孕妇慎用。常见的不良反应为恶心，呕吐，便 秘，体位性低血压，心动过缓，嗜睡，头晕，头痛，精神错乱，幻觉，欣快，瘙痒，出汗 及尿潴留。与所有的强效阿片类药物一样，最严重的不良反应为肺通气不足。本品是麻醉 药品控释剂，使用本品治疗时每次处方应不超过 15 天用量，不宜长期使用。 3、东莨菪碱经皮吸收制剂（、东莨菪碱经皮吸收制剂（Transdermal-Scop） 东莨菪碱是 M 胆碱受体阻断药，在临床上对晕车、船、飞机等晕动病所致头晕、恶心、 呕吐等症状有良好的防治效果。常用为每次口服 0.2-0.

10、3mg，每 6h 一次，但有口干、面红、 散瞳、视力模糊、心率加快等副作用，其副作用的产生与血药浓度有关，经皮给药可使血 药浓度保持恒定，避免副作用的产生。同时，东莨菪碱用药剂量小，半衰期短，分子量小，3有适宜的油/水分配系数，适宜制成经皮吸收制剂。东莨菪碱经皮吸收制剂为复合膜型系统， 控释膜是聚丙烯微孔膜，储库层与黏胶层都是聚异丁烯压敏胶为基质。该系统可应用 72h，给药后 8h 达最大血药浓度，可维持 12h，随后下降。 4、尼古丁透皮贴剂、尼古丁透皮贴剂 尼古丁透皮贴剂于 1992 年被批准上市，属于 OTC，患者能直接到柜台购买的有 7、11、14、15、21、22mg 等剂量型。患者

11、可以根据吸烟量选择不同剂量的贴剂。如重度 吸烟者需要使用较高剂量的尼古丁透皮贴剂治疗，以防止戒断症状出现及复吸。高剂量的 贴剂(42-44mg/d)是安全的，能够提供较完全的替代，有效减轻戒断症状，提高治疗效果。 根据每天吸烟的支数，推荐使用剂量为：每天 10 支以下，7-14mg/d；10-20 支，14- 22mg/d；21-40 支，22-44mg/d；40 支以上，44mg/d。在强烈渴求状态下，可以将尼古丁 透皮贴剂与尼古丁香口胶联合使用。每天一贴，贴于腰前或腰后，也可以贴在上臂外侧。 研究发现，采用尼古丁透皮贴剂治疗期间，在渴求出现时使用尼古丁香口胶，通常 4- 8 片/天，可以提

12、高 6-7%的戒断率，并且不增加副作用。开始治疗的前两周是能否成功戒烟 的关键。此间应对患者随访或电话咨询，根据患者的戒断症状减轻情况，调整治疗方案， 两周后可改为定期随访。 尼古丁透皮贴剂的主要优点是：使用方便，在睡眠期间仍能保持使用，以降低晨起时 的渴求，副作用少；主要的缺点是：皮肤过敏反应，剂量不易控制，尼古丁释放慢，夜间 使用可能影响睡眠。 5、复方左炔诺孕酮（雌二醇）透皮控释贴片（、复方左炔诺孕酮（雌二醇）透皮控释贴片（Estraderm） 临床用于卵巢机能不全或卵巢激素不足引起的各种症状，主要是功能性子宫出血、原 发性闭经、绝经期综合征以及前列腺癌等。 用法：每次于脐下贴 1 片，

13、连贴 3 天。可有恶心、呕吐、乳房胀痛、子宫内膜过度增 生等副作用，肝肾功能不全者忌用。 6、可乐定贴片（透皮慢释放剂，、可乐定贴片（透皮慢释放剂，Catapres-TTS） 可乐定具有阻滞 受体的作用，可直接作用于中枢多巴胺神经元及去甲肾上腺系统， 改善伴发的注意力不集中和多动症状。可乐定疗效不及氟哌啶醇和匹莫齐特，但较安全。 除镇静作用外，有口干、一过性低血压、头昏、失眠等副作用。 可乐定贴片用药方法：每片含 2mg，每隔 6 日换贴片 1 次，一般贴在两侧耳后。贴片 前局部皮肤须清洗干净，如贴药后出现皮肤过敏，可改换贴药部位。 7、睾酮透皮贴剂（商品名：、睾酮透皮贴剂（商品名：Andro

14、derm） 睾酮透皮贴剂用于治疗男性睾酮缺乏，对手术后绝经妇女的性欲减退，可显著改善其 性欲和性行为能力，另外，睾酮替代还有治疗妇女肌肉强壮和骨密度作用。 应用睾酮透皮贴剂（TTP）300g, 每周 2 次。该贴剂可恢复术后绝经妇女睾酮缺乏的 血清睾酮浓度。以睾酮贴剂治疗者，体内睾酮平均浓度较基准增加 1 倍。并且无明显副作 用。 8、利多卡因贴膏（、利多卡因贴膏（Lidoderm） 美国 FDA 己批准恩多制药（End Pharmaceutical）公司的利多卡因贴膏（Lidoderm） ， 用于治疗疱疹后神经痛引起的疼痛。恩多公司自欣德保健（Hind Health Care）公司获得 Li

15、doderm 美国市场。此贴膏将由帝国制药公司生产。它通过将利多卡因释入表皮和皮层内 达到皮肤镇痛，此镇痛可减少受损神经的疼痛，而无完全丧失感觉或麻木。 某些病人 1 日需几片 Lidoderm 贴片，而其他人只用 1 片即可维持较长时间。 9、双氯芬酸二乙胺透皮贴膏、双氯芬酸二乙胺透皮贴膏 阿根廷贝塔（Beta）公司上市了非甾体消炎药双氯芬酸二乙胺透皮贴膏，商品名为 OXASAT，用于解除骨骼肌和其他炎症有关的疾病。此产品是英国埃塞卡尔-霍尔丁斯4（Ethical Holding）南美分公司为贝塔公司开发的。 一天一次的基质型粘附贴膏含双氯芬酸 100mg，可持续维持双氯芬酸血药浓度 24h

16、， 避免口服和静脉给药途径的血药浓度波动。 10、妥洛特罗贴膏、妥洛特罗贴膏 巴斯夫制药公司子公司北陆制药公司的研究组开发了抗哮喘药妥洛特罗贴膏，商品名 Hokunalin Tape，1998 年在日本上市。该研究组发现，妥洛特罗游离碱基（而不是气雾剂 使用盐酸盐）以特异的晶型可自贴膏的粘附层释出通过皮肤吸收。此局部用妥洛特罗的抗 哮喘作用持续时间长，可预防清晨哮喘发作。由于此贴膏可切成所需大小故剂量调节亦简 便。 11、丁丙诺啡透皮基质型透皮贴片、丁丙诺啡透皮基质型透皮贴片 纳普制药（Napp Pharmaceutical）公司上市的丁丙诺啡透皮基质型透皮贴片，商品名： Transec。药物自贴片内长时间缓缓释出，避免短效丁丙诺啡舌下片血药浓度形成峰顶和峰 谷波动，继而减少不良反应和改善镇痛作用。慢性非恶性肿瘤疼痛或癌症疼痛患者使用 Transec 后可不再使用丁丙诺啡舌下片来控制他们的疼痛。 12、司来吉兰透皮制剂（、司来吉兰透皮制剂（Emasam）2006 年 2 月，司来吉兰（Emasam）获得了美国 FDA 批准。该药品由美国 Mylan 公