MDS的发病机制

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1、MDS 的发病机制骨髓增生异常综合征( MDS ) 是一组具有造血干细胞异质性的克隆性疾病, 伴有血细 胞质和量异常。其特点为主要发生在老年人, 男性多于女性; 外周血一系或三系血细胞减少, 常为全血细胞减少; 病态造血，高风险向急性白血病转化1。 原发性 MDS 病因不清, 继发性 MDS 可由恶性血液病( 恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤) 及体瘤( 卵巢癌、肺癌、消化道肿瘤) 化疗、放疗引起。目前 MDS 的发病机制仍不完全清 楚, 研究显示其发病与遗传、免疫、环境等多方面因素有关。目前仍不能确定 MDS 是起源 于造血干细胞阶段还是定向祖细胞阶段。对于 MDS 的细胞和分子基础以及“早期”MD

2、S 如何进展到“晚期”MDS 或 AML, 我们仍不十分清楚， 但是已清楚的是, MDS 具有与 AML 不同的生物学特征。因此, 较好地了解有关特征, 有助于依据 MDS 细胞遗传学、免 疫学和骨髓微环境异常的特点, 更合理地选择治疗方案。本文就近年来对 MDS 发病机制的 一些新的认识作以下介绍。 1. 基因改变 已有研究证实，多种基因的异常在 MDS 的发生、发展、转归中发挥重要作用。这些 基因包括 ras、 fms、Evi1、WT1、FLT3、JAK2、STAT5、Fas/FasL、bcl-2 家族、 Chk2/hCd-sl、IRF1、AML1、P53、D1k、Tec、GSTT、GST

3、M 微卫星序列等。 1. 1 生长调节基因 Ras 基因家族及其信号传导通路在肿瘤发生中的作用已经被证实,有研究表明在 MDS 中有 10% 40% 存在 ras 基因的点突变, ras 基因突变率因 MDS 的类型而异, 以慢性骨髓单 核细胞性白血病(CMML)突变率最高。ras 基因突变与患者的预后密切相关, 有 ras 基因突 变者预后较差, 且易发展为急性髓细胞样白血病(AML) 2。 fms 基因编码人集落刺激因子-1(CSF-1)或巨噬细胞的细胞表面受体, 表达依赖配体酪 氨酸激酶的活性, CSF-1 可提高单核巨噬系统造血细胞的增殖和分化, fms 基因区域与造血 系统疾病密切相

4、关。越来越多的证据表明3, 编码子 969 的点突变与早期 MDS 亚型的发 生有关。 1. 2 细胞周期调控基因 细胞周期调控基因, 如周期素( cyclin)、周期素依赖性激酶( CDK )及 CDK 抑制剂( CK I) p15 INK4b 和 p16INK4b 等异常表达, 在许多肿瘤的发生中起着重要作用, 目前研究较多 的是 p15INK4b 基因。p15 INK4b 基因启动子区域内 CpG 岛的高度甲基化在 MDS 中发生 率较高。Solomon3等研究发现近 61% ( 25 /41)的 MDS 患者存在 p15 INK4b 基因的甲基化, 该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量

5、明显相关, 序贯分析表明甲基化随着疾病向 AML 转化而增加。在 MDS 诊断早期及疾病发展过程中均可发现 p15INK4b 甲基化, 而且与 MDS 的 AML 转化有关。这可能在 MDS 的发病机制中起重要作用。 EvI- 1 定位于染色体 3q26, 为一原癌基因, 与髓系恶性肿瘤的发生密切相关, 原发性癌 基因 EvI-1 的过度表达在慢性髓细胞样白血病和 MDS 向 AML 转化中的作用已经被证实。 除了上述基因外, 研究表明细胞周期调节蛋白 E ( cyclin E )异常表达在 MDS 的发病中也可 能起着重要作用。但是否与向白血病转化相关尚需进一步研究4。 1. 3 WT1 基

6、因 WT1 基因是一种肿瘤抑制基因编码锌指蛋白转录因子, 位于染色体 11p13q 上, 最初在 研究 Wilmls 肿瘤的病理时发现, 在儿童 Wilmls 肿瘤中及生殖泌尿系统的发育中起着重要 作用。一直被认为是抑癌基因, 但在白血病中的研究却揭示 WT1 基因在正常骨髓中低表达, 而在白血病细胞中异常表达, 起着癌基因的作用5, 是一个泛白血病标记。近年来也有一 些学者研究了 WT1 表达异常或突变在 MDS 发病中的意义, 揭示 WT1 表达增高主要见于高危组 MDS 患者, 并且 WT1 的表达水平与病情进展密切相关, 经有效化疗或干细胞移植 后 WT1 转阴。 1. 4.FLT3

7、基因 FLT3 又称胎肝激酶 2( FLK2) 或干细胞酪氨酸激酶 1(STK) , 属于型受体酪氨酸激酶 家族成员, 是 AML 中最常发生变异的基因, 其在造血祖细胞中被优先表达。FLT3 基因的 内衔接重复在 20%的 AML 和 3%的 MDS 中被发现, 且 FLT3 的异常在难治性贫血伴原始 细胞过多(RAEB)中较难治性贫血(RA) /环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RARS) 更为多见, 这种变异的出现多提示预后不良及从 MDS 向白血病转化的高风险性2。 1. 5.JAK2 及 STAT5 基因 JAK 家族, 是一种非受体型酪氨酸激酶, 目前发现 4 个家族成员: JAK1、

8、JAK2、JAK3 和 Tyk2。家族中不同成员参与不同类型的细胞因子信号传导。信号转导子和转录活化子 (STAT ) 家族是在研究干扰素对基因表达的调控中被认识的, 是一种 DNA 结合蛋白, 在哺 乳动物中已证实有 7 种家族成员。近年, 国外研究 MDS 发生机制的重要进展是, 逐步认识 到细胞因子受体超家族普遍通过 JAK /STAT 途径传导信息在 MDS 发病中的地位, 认为该 途径的活化是 MDS 造血细胞增殖、分化、凋亡信号转导的重要机制之一。 1.6 Fas/FasL 基因 Fas ( CD95) 是一个细胞表面蛋白, 它在与 Fas 配体( FasL, CD95L) 或抗

9、Fas 抗体结合 后, 产生一种凋亡信号。如肿瘤细胞再次获得 FasL, 并与之结合, 即对 Fas 介导的凋亡产 生耐受, 使许多肿瘤能够预先对免疫系统进行攻击或“反攻” 。FasL 在肿瘤细胞上的表达, 通过刺激自身增殖而使这些细胞获得增长优势。MDS 中自身抗体的产生与多克隆浆细胞增 值有关，引起可溶性 Fas 抗原增加，继而抑制凋亡信号的产生6。 1.7 Bcl-2 家族 Bcl-2 基因（即 B 细胞淋巴瘤/白血病-2 基因）是一种原癌基因，它具有抑制凋亡的 作用，并用近年来的一些研究已开始揭示这一作用的机制。目前已经发现的Bcl-2 蛋白 家族按功能可分为两类，一类是象 Bcl-2

10、 一样具有抑制凋亡作用，如哺乳动物的 Bcl- X1、Bcl-W、Mcl-1、A1、线虫 Ced-9、牛痘病毒 E1B119kD 等，而另一类具有促进凋 亡作用，如 Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak、Bik/Nbk、Bid 和 Harakiri。在 MDS 中随着疾病 的发展，Bcl-2 表达增强，凋亡组（ Bax/Bad）与抗凋亡组（Bcl-2/Bxl-x）的比例明显下 降7。 1.8 P53 基因 P53 因编码一种分子质量为 53 kDa 的蛋白质而得名，是一种抗癌基因。其表达产物为 基因调节蛋白（P53 蛋白） ，当 DNA 受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一 步运转。

11、P53 抑癌基因可通过基因突变和缺失而失活, 但 P53 基因在 MDS 中的突变率很 低, 而 P53 基因甲基化的发生率却较高, 尤其在 17p- 病例 P53 基因甲基化的发生率高达 69%, P53 基因过度表达在原发性 MDS 为 14%21%, 继发性 M DS 为 60%, 且与核型异 常、白血病转变、生存期长短等相关2。 1.9IRF1-1 基因 IRF1-1:5q31:其功能是激活 I 型干扰素和某些干扰素介导的基因的转录活性，具有抑癌 特性7。 1.10 Chk2/hCd-sl 基因 Chk2/hCd-sl 基因被称为 DNA 损伤关卡基因，它编码一族可感知 DNA 损伤的

12、蛋白， 使受伤细胞停滞于 G1 期或 G2 期，是肿瘤抑制基因7。 1.11 GSTM 微卫星序列 微卫星序列是分散在整个基因组的高度多态性的短串联重复序列, 参与基因表达调控。微卫星序列不稳定性(MSI) 是指微卫星序列中重复单位的数目变化, 是由错配修复基因缺 陷引起 DNA 复制错误所致, MSI 可引起基因组不稳定性。MDS 的 M SI 发生率很高, 提 示 MDS 恶性演变与基因组复制和修复错误有明显关系。 1.11 线粒体 DNA 异常 环形铁粒幼细胞是 MDS 中的一个重要的病态造血现象, 是由铁负荷过多的线粒体绕核 周排列而成, 应用电镜发现幼红细胞中存在着广泛的核、浆异常。

13、而线粒体改变除了表现 为铁蓄积外, 还有形态异常、肿胀扩大等改变, 可伴内膜断裂。线粒体 DNA ( mt-DNA ) 突 变可能是引起线粒体铁负荷过多的一个重要原因。mt-DNA 突变导致呼吸链上参与氧化还 原反应的一些酶发生缺陷, 三价铁不能被还原为亚铁用于血红素合成, 从而在线粒体内发生 蓄积。由于 mt-DNA 不含内含子, 既无组蛋白保护又无 DNA 修复酶, 所以较染色体 DNA 更易发生突变。因此, m t-DNA 突变可能在 MDS 的发病早期起着重要作用2。 1. 12 血管新生及其调节基因 血管新生是指在原有血管的基础上形成新的微小血管。血管新生介质有血管内皮生长 因子(V

14、EGF)、纤维母细胞生长因子、血管生成因子、促血管素、肝细胞生长因子、白细胞 介素-6( IL-6)、白细胞介素-1( IL-1)、白细胞介素-8( IL-8)等。研究证实 MDS 中血管新生增 加, 增生的程度与疾病的进展密切相关, 造血细胞中特殊生长因子的过度表达影响肿瘤的微 环境, 也提示了在 MDS 肿瘤生长和增殖过程中, 这些细胞因子有自分泌作用。 1. 13 其它基因 Miyazato8等应用含 230 个基因编码膜蛋白生长因子和转录因子的 DNA 微阵列对 MDS 进行分析时, 对来自 MDS 和 AML 的 AC133 造血干细胞的研究结果显示: 许多基因 呈疾病特异性表达,

15、如 D1k、Tec(编码非受体蛋白酪氨酸激酶)、三磷酸肌醇受体 I 型基因 与 MDS 高度相关。D lk 编码一种跨膜蛋白, 属于内皮生长因子样蛋白超家族, 可能通过介 导微环境间质细胞与造血干细胞的相互作用对增殖和分化进行调控。 另有资料显示, AML1 基因、CCAT 增强子结合蛋白 ( C /EBP)基因等在 MDS 的发 病机制中均起着不同程度的作用。 2.染色体异常 染色体检测发现, MDS 患者染色体异常率高达 50% 90%, 以不平衡异常多见, 如 5q- 、- 5、- 7、+ 8, 部分为发生于第 3、12、20 位染色体的平衡异位。另外, 染色体异常 与预后密切相关, 如

16、- 7、复合染色体异常为高危, 染色体正常、5q- 、20q- 为低危9。 3. 细胞凋亡改变 多数作者认为，MDS 患者骨髓细胞凋亡较正常人或良性血液病患者增多，且以低危组 增加更为明显。增加的凋亡细胞包括造血干细胞、祖细胞（CD34） 、粒、红、巨三系造 血细胞。MDS 的恶性克隆细胞分泌并促进凋亡因子，造成正常克隆细胞过度凋亡，自身形 成优势克隆增值而向白血病转化。MDS 患者早期表现为造血细胞的凋亡增加, 增殖和存活 时间减少。这就促使人们研究造血过程中负向调节因子 IFN、TNF 和 TGF 信号, 以及氧化 和 DNA 损伤应激反应。利用基因表达谱等手段证实, 在 MDS 骨髓细胞中许多诱导 IFN 的基因表达上调; 抑制 TGF 信号可以改善 MDS 患者红系造血功能。MDS 早期造血细胞的 缺失提示自我更新能力的缺陷。显然, 调节造血干细胞自我更新、分化以及静止的基因存 在的异常, 有助于发现 MDS 造血的异常。已确定一系列基因在小鼠造血干细胞自我更新中 起到重要调节作用,