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1、HajosParrishEderSauerWiechert 反应反应（HajosParrish12EderSauer Wiechert3 reaction）由脯氨酸催化的不对称羟醛反应。此反应以其在罗氏（Hajos、Parrish）和先灵 公司（Eder、Sauer、Wiechert）的早期研究者的名字而命名。这是有机催化的 早期例子，也是第一个实现的非金属催化的羟醛反应。 最早是在 20 世纪 70 年 代由 Hajos 和 Parrish 发现，如下图所示：他们以非手性的三酮作为原料，用天然存在的手性脯氨酸作为催化剂，用 3mol的(S)-(-)-脯氨酸，就可以 100产率和 93ee 实
2、现底物的分子内羟醛反 应。反应是在二甲基甲酰胺中进行，温度适中。他们也因此分离出了羟醛加成 产物双环酮醇。该加成产物最近才有人利用该实验再次分离出来。4先灵公司的研究组则将反应在非生理条件下进行，以 47mol的(S)-脯氨酸催化， 80C 下，在 1N 高氯酸的乙腈溶液中进行反应。他们因此无法分离出酮醇产物， 只得到了失水后产生的羟醛缩合产物（(7aS)-7a-甲基-2,3,6,7-四氢吲哚-1,5-二酮） 。5Hajos 和 Parrish 接下来又用圆二色谱和单晶 X 射线衍射对上述酮醇产物的结 构进行了分析，结果显示酮醇中的六元环为椅型构象，其中角甲基占据直键、 羟基占平键，与洋地黄糖
3、苷元（digitoxigenin）中 CD 环的构象类似（左下图）。 6 但是，酮醇产物的 7a-乙基类似物则不然，该分子中乙基处于平键、羟基处于直键，以避免另一构象中乙基与 C-4 和 C-6 之间更为强烈的 1,3-二轴交互 作用（右下图）。2000 年78，List 和 Barbas 等人尝试用简单的仲胺来模拟以烯胺活化机理催 化羟醛反应的天然型醛缩酶9，选用(S)-脯氨酸来做丙酮和对硝基苯甲醛的分 子间直接羟醛反应，实现了 68产率、76ee。10 一般认为这标志着有机催 化复兴的开始。 有机催化的分子间羟醛反应也被称为 List-Barbas 羟醛反应。 11上述反应的副反应有酮与脯
4、氨酸生成恶唑啉酮，以及醛与脯氨酸生成亚甲胺叶 立德。List 等以高浓度的丙酮作为底物以抑制副反应的发生。 他们还考察了一 些脯氨酸的类似物，但是发现大多数催化能力不如脯氨酸，还是最便宜的脯氨 酸几乎是最好的催化剂。 不过 5,5-二甲基噻唑-4-羧酸的催化效果也十分良好。 12同年 Notz 和 List 又将此反应拓展至邻二醇的合成：131985 年有人将该反应用于 Wieland-Miescher 酮的不对称合成，利用丁烯酮与 2- 甲基-1,3-环己二酮先发生麦克尔加成，然后再在脯氨酸催化下，发生羟醛反应 成环制得产物。14 总过程是一种罗宾逊成环反应。产物 W-M 酮是许多固醇 类和
5、萜类化合物的合成前体。 2000 年，Barbas 等实现了脯氨酸催化下利用串 联麦克尔-羟醛反应制取 Wieland-Miescher 酮的不对称合成。152002 年，美国的 MacMillan（大卫麦克米兰）用脯氨酸作催化剂首次实现了不 同的醛之间的羟醛反应。克服了做醛的交叉羟醛反应时醛的自身缩合问题。16反应机理反应机理有关脯氨酸催化的此反应的机理一直存在争议。 Hajos (1974) 当时提出反应经 过酮半缩胺过渡态进行。 Agami (1984) 在反应动力学数据基础上提出烯胺中 间体的机理，并且认为在反应过程中，第二个脯氨酸分子参与协助质子转移。17 Houk (2001) 提
6、出反应过渡态只含一个脯氨酸分子，而且该脯氨酸的羧基通过氢键而与酮羰基作用。1819Hajos (1974) 机理在最近 Limbach 的实验中偶然得到支持。20 Limbach 用 2- 甲基-2-(3-氧代丁基)-1,3-环戊二酮作原料，他发现以(S)-(-)-脯氨酸催化时，反应 产物是预想中的光学活性双环酮醇产物（(+)-(3aS,7aS)-3a,4,7,7a-四氢-3a-羟基- 7a-甲基-1,5(6H)-茚满二酮）；但是以同系的(S)-高脯氨酸（吡咯烷-2-基乙酸） 催化，产物立体化学特征则发生逆转，其 ee 值甚至可达 83。 这个反常现象 可通过认为体积更大的氨基酸从上方来与三酮
7、底物结合来解释。如果氨基酸是 从上方靠近底物，那么最终产物便是(-)-(3aR,7aR)-3a,4,7,7a-四氢-3a-羟基-7a-甲 基-1,5(6H)-茚满二酮，与由非天然存在的(R)-(+)-脯氨酸催化生成的产物相同。2000 年，List 等以反应立体化学特征为基础，提出如下烯胺中间体机理：10他们认为，脯氨酸的氨基和丙酮结合生成亚胺离子，脱去 -氢，生成亲核性质 的烯胺使亲核试剂得到活化。同时脯氨酸的羧基与底物醛的羰基通过氢键作用 形成一个占优势的椅型构象，羰基得到活化。然后烯胺优先从 Re 面进攻被活 化的羰基，碳碳键的形成与质子转移同时进行，形成亚胺正离子中间体，再 经水解得到
8、产物。List 等使反应在氧-18 标记的水（H218O）中进行，发现反应产物也含有氧-18， 从而证实了烯胺中间体机理。21同样经过烯胺中间体的还有 Agami (1984) 机理。2001 年，Barbas 等因为无法 观测到 Agami 机理应有的非线性效应而否定了该机理；22 不过后来（2003 年） 这个机理又在 List 等的反应动力学数据中得到支持。23此外 List 等21还研究了脯氨酸与丙酮在二甲基亚砜中生成的恶唑啉酮的反应：他们发现脯氨酸与酮在混合后很快发生并达到平衡，丙酮作底物时上述反应的 平衡常数为 0.12。达到平衡后再加入醛也可得到酮自身羟醛产物或交叉羟醛产 物。
9、因此他们认为 HPESW 反应的机理基本上与恶唑啉酮关系不大。2004 年，Blackmond 在脯氨酸催化的丙醛与亚硝基苯的 -苯氨基氧基化反应中， 通过 NMR，也检测到了恶唑啉酮中间体的存在。24新加坡的 Wong 以由脯氨酸衍生出的手性硅醚作为催化剂，研究了丁醛与亚硝 基苯之间的类似反应。25他发现，反应中首先生成烯醇，并与催化剂结合。然后，亚硝基苯与该结合物 反应，得到羟醛产物，其中主要是亚硝基 N 参与生成的羟醛产物。这与根据鲍 林标度的电负性值做出的预测是相吻合的。 用硼氢化钠还原羟醛产物，最终以 高产率和高对映选择性得相应的醇，两种醇产物的比例 PNPO 99:1。 Wong
10、认为手性硅醚催化的丁醛与亚硝基苯之间的亚硝基 N-羟醛反应是经过烯醇中间 体进行的，而非烯胺。2007 年，Seebach 和 Eschenmoser 在其 47 页的文章中，认为恶唑啉酮实际上是脯 氨酸催化机制中很重要的中间体，而非 parasitic。26 例如他们用如下恶唑啉酮 与有活化醛基的三氯乙醛反应，得到了羟醛产物：反应名称反应名称1985 年 Agami 教授等人首先将脯氨酸催化的 Robinson 成环反应称为 Hajos Parrish 反应。27 1986 年 Kagan 和 Agami 教授在其论文中仍然是使用这一名 称。28 2001 年 Kagan 教授在其名为不对称催化中的非线性效应的文章中， 开始用 HajosParrishWiechert 反应来称呼这一反应。29 2002 年，List 教授又 加了两个名字上去，使之成为 HajosParrishEderSauerWiechert 反应。30 此 处使用的是 List (2002) 的名称。
