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1、四车间原料药生产线纯化水系统补充验证方案验证编号：V-U-010验证方案起草： 职务： 日期： 年 月 日验证方案审核： 职务： 日期： 年 月 日验证方案批准： 职务： 日期： 年 月 日目 录一、一、概述概述1验证简介2验证范围3验证目的4水系统简介5系统文件资料6验证计划7报告概要8时间安排二、二、供水系统图和生产线平布图供水系统图和生产线平布图1水系统图2车间平布图三、原水、纯化水及各产水阶段出水水质质量标准和原水、纯化水检验方法三、原水、纯化水及各产水阶段出水水质质量标准和原水、纯化水检验方法1原水质量标准2纯化水的质量标准3各产水阶段的出水水质质量标准4饮用水检验操作方法5纯化水检
2、验操作方法四、取样点代号及取样操作方法四、取样点代号及取样操作方法1取样点代号2取样操作五、验证用仪器仪表校验及人员培训情况五、验证用仪器仪表校验及人员培训情况1主要验证用仪器仪表校验一览表2人员培训六、纯化水系统的运行的第一阶段六、纯化水系统的运行的第一阶段水质确认水质确认1水质确认概述2取样说明3重新取样4监测记录5监测数据的汇总及偏差分析七、验证第二阶段七、验证第二阶段控制确认阶段控制确认阶段1取样计划2检测说明3重新取样4监测数据的汇总及偏差分析八、验证第三阶段八、验证第三阶段长期控制阶段长期控制阶段1取样计划2检测说明3重新取样4监测数据的汇总及偏差分析九、纯化水系统的日常监控与再验
3、证九、纯化水系统的日常监控与再验证1日常监控2.纯化水系统的验证周期十、验证结论与最终批准十、验证结论与最终批准十一、附表十一、附表一、一、概述概述1验证简介四车间原料药生产线位于 XX 制药有限公司西部平房区，厂房编号：010。该生产线拥有独立的空调系统和水系统，专用于该生产线需要。生产线分两个生产区，其中生产线一区建筑面积 275M2，其中净化面积 212M2 ，生产产品为 XXXX；生产线二区建筑面积318M2其中净化面积 56M2，用于其他原料药产品的生产；该线的两个生产区分别设有十万级区和控制区。厂房拥有分开的人流、物流通道，布局合理，生产区采用高效过滤器净化空气的方式送风。该生产线
4、二区生产设备主要有：搪玻璃反应罐、结晶罐、热溶罐、热风循环烘箱、抽滤器、纯化水贮罐等；一区主要用于实验室规模的小合成产品生产，合成与精制用设备主要采用玻璃器皿。厂房洁净区地面采用 PVC 地板，墙壁和天花板为彩钢板。该水系统生产的纯化水用于工艺合成及净化区清洁和检验用水。该生产线使用的工艺用水为单级反渗透加 EDI 生产的纯化水，水质符合中国药典的要求。纯化水制水系统的管件、阀门均采用 PVC 或 316L 不锈钢材料，储存和输送系统采用 316L 不锈钢材料，并采用闭路循环的方式供水，系统内表面平滑无死角，符合生产工艺要求。本次纯化水系统验证是在安装运行确认验证后的第二次水质验证。2004
5、年 4 月 1 日4 月 30 日，该系统已进行了系统的安装确认、运行确认和生产确认，当时在生产确认过程中只采用了 CP2000 的标准进行的检验和连续跟踪，未按照 USP对纯化水水质的要求测试。由于该系统在上次验证过程中已进行了安装确认和运行确认，所以本次验证主要对系统中进行改造的内容进行再次确认，并按照美国药典标准对水质进行连续三个阶段的跟踪监控，确认系统可以稳定的制造并向各用水点提供出符合 USP标准的合格纯化水。2验证范围四车间原料药生产线纯化水系统生产过程中各阶段的产水、EDI 出水、纯化水贮罐送回水取样口以及各用水点取样水质的检测。3验证目的确认该系统生产、储存、使用的水质能达到
6、USP 标准要求的质量标准。4.水系统简介本例验证的纯化水系统系采用符合国家饮用水标准的生活饮用水通过机械过滤器、活性炭吸附器、软化器、保安过滤器、反渗透装置、EDI 装置等纯化水制作工序，再经紫外线消毒处理而制得纯化水。系统所用原水是由 XX 市自来水公司提供的生活用饮用水，其标准符合中国卫生部规定的饮用水标准，水质稳定，并由自来水公司每年提供饮用水水质的检测报告。本水系统采用闭路循环的方式供水使用，每一个用水点由送水和回水管道组成，取水点三通到取水阀门的距离小于取水管径的三倍，管路系统中避免了死点，死角。在各用水点处利用用水口取样，在水系统的总送水口、总回水口和 EDI 产水处设置了单独的
7、取样口。取样操作由 QC 人员进行，并严格按照 SOP 有关工艺用水取样的文件执行。4.1本纯化水系统具有的特征：a整套制水系统设备配置显见，所用材质、设计、制造均符合 cGMP 要求。b贮罐采用 316L 不锈钢制作，纯化水泵的材质也为 316L 不锈钢。c本系统的控制系统采用 PLC 可编程控制器控制，可保证系统稳定运行，且关键制水过程中的流量、压力、电导率等可进行在线监测。4.2主要技术参数：a系统纯化水产量：1t/h；b一级纯水电导率：150S/cm；cEDI 装置出水电导率：0.5S/cm。4.3 纯化水系统工艺流程图：4.4制水原理：a 预处理外来饮用水进入原水箱，由原水泵增压后进
8、入机械过滤器，利用过滤器内所装的石英砂和无烟煤填料赖截留水中的悬浮物及粘胶质颗粒。加入絮凝剂(碱式氯化铝)是为了使水中的细小胶体能形成絮凝状析出，从而更易被过滤器所截留。机械过滤器出水口进活性炭吸附器，吸附器内的活性炭为果壳状。活性炭有较强的吸附能力，能有效的吸附水中有机物、胶体和悬浮物，降低色度、浊度等，在除去水中有机物的同时，又可以消除水中活性余氯。而且吸附余氯的作用优于吸附有机物。效率几乎接近 100。b 软化活性炭吸附过滤器生产的水进入阳离子交换树脂钠床，钠床内设布水装置、集水装置，可以有效去除水中的钙、镁离子，对反渗透滤膜系统起到保护作用。钠床采用食盐再生。c.微孔过滤过滤器规格为
9、5m，其功能为去除活性炭等颗粒，保护反渗透膜不受阻塞。dRO 反渗透水经微孔过滤后通过丹麦 CRB 型高压泵进入 RO 反渗透系统，反渗透水处理机采用进口元件，能高效地除去水中的大部分离子、二氧化硅、有机物胶体等水中的杂质，RO 装置的脱盐率能稳定在 97以上。eEDI 电除盐过程为进一步提高水的品质，经过 RO 装置处理的淡水通过 EDI 装置进一步除盐。EDI 除盐过程为：将水中离子和离子交换树脂中的氢氧根离子或氢离子交换，然后使这些离子迁移进入到浓水中。EDI 电除盐过程使产生的纯化水能满足 cGMP 和工艺要求。f.紫外线杀菌波长为 254nm 的紫外线透过水层时能杀死水中的细菌。其特
10、点为杀菌速度快、效率高、效果好，且不改变水的物理化学性质，操作简单，使用方便，体积小，轻便，耗电Comment zq1: 建议的是 3-4 周低，寿命长。5系统文件资料文件名称存放地SOP PO-6854 原料药合成生产线纯化水的制备操作规程车间、QA、技术处SOP PO-6855 原料药合成生产线纯化水所需药液的配制规程车间、QA、技术处SOP PO-6856 原料药合成生产线纯化水生产系统预处理操作程序车间、QA、技术处SOP PR-3066 工艺用水管路系统的清洗和灭菌消毒车间、QA、技术处MM-0064-02 DDS-11 型电导率仪操作规程车间、计量室MM-0065-01 PHS-2
11、5 型酸度计标准操作规程车间、计量室MS-WH-04103 纯化水系统的标准保养维修规程车间、设备处MS-CZ-04103 纯化水系统标准操作规程车间、设备处MS-CZ-18002-SZK-202 型水平净化工作台操作规程QC、设备处MM-0065PHS-3S 酸度仪操作规程QC、计量室MM-0064-71010TOC 检测仪操作规程QC、计量室MM-0064DDS-307 型电导仪操作规程QC、计量室QS-38-048-B 纯化水质量标准QA、技术处QS-38-042-B 饮用水质量标准QA、技术处CM-38-048-B 纯化水检验操作方法QCCM-38-042-B 饮用水检验操作方法QC6
12、、验证计划本次验证为该水系统安装运行确认完成后的第二次验证。计划按以下三个阶段进行水的验证：6.1 第一阶段检查阶段（2 周）该水系统已经通过了第一次验证，设备安装及运行符合国内 GMP 要求；产水水质符合中国药典标准和企业内控标准。此次验证严格按 USP 标准对水系统进行更全面的水质检查确认，各使用点每天取样一次进行全检。本阶段的起始时间定为 2004 年 9 月 20 日，结束时间为 2004 年 10 月 4 日Comment zq2: 必须规定该阶段的取 样频率Comment zq3: 必须规定该阶段的取 样频率Comment zq4: 可以使包括第一阶段 的一年，也就是到 2005
13、年 9 月 20 日6.2 第二阶段控制确认阶段(4 周)。目的：证明系统运作正常计划：此阶段的开始时间定为 2004 年 10 月 5 日，结束时间定为 2004 年 11 月 2日。6.3 第三阶段长期控制确认阶段（1 年）目的：性能确认，证明系统能够长时间地正常运作，总结季节对水的生产情况的影响计划：此阶段的开始时间定为 2004 年 11 月，结束时间定为 2005 年 11 月。对正常运行的水系统进行以上三个阶段的连续运行监测，通过对每个用水点的取样情况进行分析，了解该系统的运行趋势，水质变化的趋势，确认该系统能够保证提供符合 USP 标准的纯化水。7.验证概要验证的第一部分是对本报
14、告的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本次验证的理解及本方案的实施。验证方案的第二部分是供水系统图和生产线平布图。验证方案的第三部分是原水、纯化水及各产水阶段出水水质质量标准和原水、纯化水检验方法验证方案的第四部分是取样点代号及取样操作方法验证方案的第五部分是验证用仪器仪表校验及人员培训情况验证方案的第六部分是纯化水系统的运行的第一阶段水质确认验证方案的第七部分是验证第二阶段控制确认阶段验证方案的第八部分是验证第三阶段长期控制阶段验证方案的第九部分是纯化水系统的日常监控与再验证验证方案的第十部分是验证结论与最终批准验证方案的第十一部分是附录8. 时间安排：Comment zq5: 这里
15、是对的，但是和 你前面 6.1 的规定就不同了，你这个 文件有很多这样的矛盾，必须统一。本次验证开始时间定为 2004 年 9 月。首先进行设备和管道的运行确认；完成后进行纯化水的水质确认阶段，第一阶段 3 周，第二阶段 4 周，第三阶段 1 年。二、二、供水系统图和车间平布图供水系统图和车间平布图1. 供水系统图见附图2. 生产线平布图见附图Comment Zyi6: 请参引 QC 的规格 标准 SOP。注意与其保持统一。Comment Zyi7: 应用水应增加大肠 杆菌要求。Comment Zyi8: 在验证的时候需要 加做四个致病菌。除非能证明。沅水 就不含有这四种致病菌。Comment
16、 Zyi9: 缺少内毒素。三、原水、纯化水及各产水阶段出水水质质量标准和原水、纯化水检验方法原水、纯化水及各产水阶段出水水质质量标准和原水、纯化水检验方法1.原水质量标准原水必须使用合格的饮用水（自来水） ，其标准如下：测定项目标准色度不超过 15 度并不得显现其他异色混浊度不超过 3 度，特殊情况不超过 5 度嗅和味不得有异嗅和异味肉眼可见物不得有PH6.5-8.5总硬度(以 CaCO3)450mg/ml细菌总数100cfu/ml2根据 USP 版的要求制定本企业纯化水的内控标准，纯化水的质量标准如下：测定项目标准性状无色无味澄清液体PH5.0-7.0氯化物符合规定硫酸盐符合规定钙盐符合规定氨应0.3ppm二氧化
