紫杉醇工艺规程

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1、秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINCHAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.Subject文件名称：紫杉醇工艺规程紫杉醇工艺规程Dispense Code No. 分发编号：Code No. 文件编码：TS-P-PA-0001-01Page No. 页 数：共 66 页 第 1 页Printing No. 印 刷 数：Preparation Unit 制订部门：生产技术部Prepared by 制 订 人：Date of preparation 制订日期：Checked Unit 审 核：生产技术部经理Checked by 审 核 人：Date of

2、 Check 审核日期：Form Check Unit 形式审核：质量保证部Checked by 审 核 人：Date of Check 审核日期：Approval 批 准：生产副总经理Approved by 批 准 人：Date of approval 批准日期：Approval 批 准：质量总监Approved by 批 准 人：Date of approval 批准日期：Issue Unit 颁发部门：质量保证部Secret Class 密 级： 绝密Effective Date 生效日期：Dispense 分 发： 总经理 （ ） 质量总监 （ ） 生产副总经理 （ ） 行政副总经理

3、（ ） 质量保证部 （ ） 质量检验部（ ） 生产技术部 （ ） 生产车间 （ ） 供应部 （ ） 行政部 （ ） 销售部 （ ） 设备部 （ ） 财务部 （ ）History of Document Revise 文件修改历史Revised date 修改日期Reason for Revise 修改原因Supersedes 原文件编码2006.11.201. 公司文件体系变更； 2按照 cGMP 要求进行完善。TS-P-001-02秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINCHAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文

4、件名称：紫杉醇工艺规程 18623588687共 67 页 第 2 页批准：批准日期：目 录1. 概述 32. 产品名称、剂型、规格、批量、生产地点 33.工艺规程编制依据 54.生产工艺流程图 65. 各生产操作步骤的工艺参数 156.工艺质量控制要点 167.工艺过程 178.工艺卫生和环境卫生 259.原辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准及储存注意事项 2910.中间产品、成品的检验方法及控制 3911.技术安全与劳动保护 5312.综合利用与“三废”治理 5613.操作工时与生产周期 5714.劳动组织与岗位定员 5815.主要设备一览表及主要设备的生产能力 5916.原材料、动

5、力消耗定额和技术经济指标率 6217.关键生产操作步骤、关键中间体及关键生产操作步骤的收率计算 6318.附录 65秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINCHAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程 18623588687共 67 页 第 3 页批准：批准日期：1.概述按照拟订的紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）的规定，经过对连续 2 年正常生产规模的生产及工艺回顾性验证考察，证明拟订的紫杉醇工艺路线是可行、合理及稳定的，拟订的各项工艺参数能有效地控制生产过程，保证生产中各中间产品的

6、质量，能够生产出符合质量标准的紫杉醇成品。同时技术经济指标、收率指标、质量指标均达到了预期的要求。紫杉醇成品经过 6 个月加速稳定性试验和24 个月长期稳定性试验考察，证明产品质量是稳定的。通过对生产工艺路线及产品质量综合评估后，制订正式的紫杉醇工艺规程，用于指导紫杉醇的生产。2.产品名称、剂型、规格、批量、生产地点2.1 产品名称：紫杉醇汉语拼音：Zishanchun英文名：Paclitaxel2.2 化学命名：美国药典命名：Benzenepropanoic acid, -(benzoylamino)- -hydroxy-, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoylo

7、xy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca3,4benz1,2-boxet-9-yl ester, 2aR-2a ,4 ,4a ,6 ,9 ( R*, S*),11 ,12 ,12a,12b -.(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-Dodecahydro-4,6,9,11,12,12b-hexahyd

8、roxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-5H-cyclodeca3,4-benz1,2-boxet-5-one 6,12b-diacetate, 12-benzoate, 9-ester with (2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserine中国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准中命名：(2S,5R,7S,10R,13S)-10,20-双(乙酰氧基)-2-苯甲酰氧基-1,7-二羟基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-13-基(3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸酯秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINC

9、HAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程 18623588687共 67 页 第 4 页批准：批准日期：2.3结构式：2.4分子式：C47H51NO142.5分子量：853.912.6性状：本品为白色或类白色粉末；无臭，无味。本品在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。2.7类别：抗肿瘤药。2.8剂型：原料药。2.9成品包装规格：500 克/袋或客户要求。2.10批量：约 1000 克/批成紫杉醇品2.11生产地点：紫杉醇生产车间OCOCH3OHHHOHO COCH3H OCOHOHO

10、COCOHHCNHCO1 23456789101112131415HH3CH3211817161920o秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINCHAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程 18623588687共 67 页 第 5 页批准：批准日期：3.工艺规程编制依据3.1中华人民共和国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准3.2美国药典现行版3.3ICH Q7A 6.43.4药品生产质量管理规范实施指南（2001） 第 8 章3.5紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）3.6紫杉醇稳定性试

11、验考察报告3.7紫杉醇质量标准（USP）TS-QA-PA-1001-013.8紫杉醇质量标准（国内）TS-QA-PA-1002-013.9紫杉醇工作对照品质量标准 TS-QA-PA-1003-013.10紫杉醇质量标准（EP）TS-QA-PA-1004-013.10紫杉醇工艺再验证报告 VR-3-001-2006秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINCHAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程 18623588687共 67 页 第 6 页批准：批准日期：4.生产工艺流程图4.1工艺流程总图紫

12、杉醇粗品原料或返回的粗品 A柱层析混合溶媒HPLC 检测含紫杉醇组分减压浓缩粗品 B加 a.溶解灭菌注射用水低温结晶离心分离母液减压浓缩粗品 AHPLC 检测返回粗品 A 生产操作步骤加 b.溶解减压浓缩滤饼粗品 C加 c.溶解d.接下页HPLC 检测低温结晶离心分离滤饼加 e.溶解母液减压浓缩粗品 AHPLC 检测返回粗品 A 生产操作步骤秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINCHAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程 18623588687共 67 页 第 7 页批准：批准日期：粗品 D

13、柱层析混合溶媒HPLC 检测层析 E 液层析 E 液蒸干品加 a.溶解灭菌注射用水离心分离母液粗品 D滤饼返回粗品 D 生产操作步骤减压干燥粗品 EHPLC 检测加 b.溶解HPLC 检测HPLC 检测减压浓缩接上页减压浓缩低温结晶减压浓缩低温结晶接下页秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINCHAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程 18623588687共 67 页 第 8 页批准：批准日期：图例：洁净室，洁净度级别：10 万级。接上页离心分离母液减压浓缩滤饼减压干燥内包装取样检验合格成品

14、入库粗品 D紫杉醇成品HPLC 检测外包装返回粗品 D 生产操作步骤粉碎秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINCHAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程 18623588687共 67 页 第 9 页批准：批准日期：4.2各生产操作步骤工艺流程详图4.2.1粗品 A 生产操作步骤常压柱层析不含紫杉醇组分 作为待回收混合溶媒GC 检测紫杉醇粗品原料：总折纯量 a.或粗品 A：总投料量 b.混合溶媒c.层析 A 液层析 B 液HPLC 检测 峰高、紫杉醇与 10-脱 乙酰基-7-差向-紫杉醇 面积百分比重新配制混合溶媒回收混合溶媒蒸馏粗品 B粗品 AHPLC 检测 含量；紫杉醇与 10-脱乙酰 基-7-差向紫杉醇面积百分比粗品 A 生产操作步骤粗品 B 生产操作步 骤减压浓缩至干 e.减压浓缩至干 d.秦秦朝朝邯邯郸郸 制制药药有有限限公公司司 QINCHAO HANDAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程 18623588687共 67 页 第 10 页批准：批准日期：4.2.2粗品 B 生产操作步骤溶解低温结晶 d.e.灭菌注射用水 c. 粗品 B粗品 B 规定投料