生物制药工艺用水的管道设计

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1、生物制药工艺用水的管道设计生物制药工艺用水的管道设计纯化水和注射用水是生物制药行业生产中极为重要的一种原料，其质量严重影响药品质量。纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。注射用水（WaterforInection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。纯化水用水系统一般由纯化水贮罐、0.22m 呼吸过滤器、在线紫外线杀菌装置、臭发生器等组成。注射用水制水、用水系统一般由原水、多效蒸馏水机、注射用水贮罐、注射用水循环送水泵、0.2um 精滤器、注射用水循环分配管路等组成。本文对制药工艺用水的管道设计进行

2、综述。1、中国药典（2010 年版）规定注射用水来源为纯化水经蒸馏所得的水；性状为无色澄明液体，无臭、无味；pH 在 5.0-7.0 范围内；氨小于 0.00002%；亚硝酸盐小于 0.000002%；不发挥物小于 0.1mg/l；硝酸盐小于 0.000006%；重金属小于 0.00001%总有机碳小于 0.5mg/l；电导率小于 1.1xS/cm（20C）；细菌内毒素小于 0.25E.U./ml；微生物限度小于 10CFU/100ml；注射用水中国药典（2010 年版规定其来源为为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂；欧洲药典（第六版规定其来源为由符合法

3、定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得；美国药典（USP32）规定其来源为为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。中国药典（2010 年版）对注射用水的性状、酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二化碳、易化物、不挥发物、重金属、总有机碳等均有要求。2、工艺用水管道的流速随着各使用点用水量的增加如果输送管路为同一管径管路末端的流量就会减小，流速也会减小，很有可能会低于最低设计流速，所以管道流速匹配设计常常把输配管路管径设计为两个数值，输配系统的回水管路设计为较小管径。从流体力学来说流体在管道内流动可分为三种流动状态，一种是流体质点的

4、运动轨迹成轴向有条不紊运动，流体处于这样的流动状态下其雷诺数（Re）小于 2300（层流），一种是流体的雷诺数（Re）处于 23004000时其流动状态为过渡状态，也称之为不稳定状态（介于这两种之间），另种是流体质点的运动轨迹不仅有轴向流动，同时又有径向流动，流体处于这样的流动状态下其雷诺数（Re）大于 4000（湍流）。当雷诺数超过 10000 流体中的质点才不至于停留在管壁上。工艺用只有水输配管路管径的雷诺数大于 10000 时处于稳定状态的湍流中的微生物不易滞留在输配管路的管壁上生长从而形成生物膜。ISPE 指南中指出防止营养物聚集和细菌黏附在管壁所需流速要超过3ft/s 或雷诺数大于湍

5、流值。当在生产中大量用水期问，保证管道中流速大于3ft/s 或更高的流速是很容易的，但是在停产期间或用水量很小的运行情况下输送管路的流速可能达不到 3ft/s，所以在全球许多大的制药公司普遍采用输配管路的管径雷诺数达到 20000 以上的设计。3、工艺用水输配系统的定期灭菌整个工艺用水输配系统运行了一定的周期之后需要整个输配系统管路的定期灭菌消毒降低其微生物水平。输配系统定期的消毒灭菌主要分为热消毒和化学消毒两类。热消毒是 80C 的巴氏消毒或者是直接将纯蒸汽通人输配管路中进行灭菌（注射用水的输配管路灭菌方法），化学消毒有臭、双水消毒等等。巴氏灭菌法（pasteurization），亦称低温消

6、毒法，冷杀菌法，是一种利用较低的温度既可杀死病菌又能保持物品中营养物质风味不变的消毒法。热消毒与化学消毒相比具备更多优点，在热消毒过程中有在线的温度可控，消毒后无需进行消毒介质残留量的检测，穿透力强于化学消毒剂。部分纯化水还配有在线紫外线杀菌装置，并有臭发生器，定期对系统消毒。大多数工艺用水输配系统采用纯蒸汽消毒灭菌（一般是将 121C 纯蒸汽通入管路中，保压半个小时或巴氏消毒（8 4GMP 对制药用水制备装置的要求系统设计应最大限度地减少微生物生长的可能。避免对纯化水的意外的污染。保安过滤器之后应无系统死点，符合 3D 要求。为了控制纯化水产品的质量，必须控制每个设备单元水质，保证不合格水不

7、进入下一设备单元。卫生泵材质 SUS316L，耐温 100C，内壁抛光 Ra0.5xm，带下排口，密封。结构设计应简单、可靠、拆装简便，表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。注射用水接触的材料应选用 316L 不锈钢。反渗透元件采用 SUS304 不锈钢膜壳，内表面 RaS0.8xm.材质应无毒、耐腐蚀、易清洗消毒。纯化水储存周期不宜大于 24 小时，保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。每一步应设置必要的取样点及取样阀。应采用不会形成滞水污染的显示液面

8、、温度压力等参数的传感器。对储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量显示器。使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的 3 倍。整个系统设置必要的取样阀，取样阀应避免死角，耐受灭菌操作。水源中如果细菌较多，需采用消毒设备如加氯、臭或紫外灭菌。水源中有机物含量较高，需采用除去有机物装置如凝聚或活性炭吸附装置。如果水源中硬度高，需采用树脂进行软化。如果水源中二化碳含量高时，采用脱气装置进行脱气。如果水源中悬浮物含量较高时，必须采用初滤装置。如果水源中氯离子较高，通常采用亚硫酸氢钠进行化一还原处理。原料药的检查指南、欧盟 GMP 的附录 15，验证和确认、压力容器和特种设备中国国家制造标准、中国制药装备协会所颁布的制药工程设备标准、中国安全环保法规、ISO14001、OSAHS18001、中国药典 2010 版。